Volume 5 | Article ID 0048 |
https://spj.science.org/doi/10.34133/bmef.0048
近日，加州大学洛杉矶分校Aydogan Ozcan教授团队在Science合作期刊BMEF (BME Frontiers) 上发表题为“Automated HER2 Scoring in Breast Cancer Images Using Deep Learning and Pyramid Sampling ”的文章。
乳腺癌（Breast Cancer, BC）是全球最常见的癌症之一，其复杂性和多样性需要准确的组织学诊断。HER2蛋白在癌细胞的生长中起着重要作用，是BC侵袭性的关键指标，其表达水平对确定患者预后和预测结果具有重要的价值。目前，HER2状态的评估主要依赖免疫组化（Immunohistochemical, IHC）染色和病理学家的手动检查（图1），但这一传统方法在准确性和一致性上存在挑战，亟需自动化工具来提升HER2状态评估的效率和可靠性。尽管已有多种计算机方法（如标准图像处理、深度神经网络等）在自动评分系统中取得进展，但现有研究通常只侧重于小范围样本，未能充分考虑临床环境中的组织复杂性，这使得自动化评估的普遍适用性和准确性受到限制。
图1. 传统HER2评分与基于DL方法的比较。注：肿瘤如果在超过10%的肿瘤细胞中表现出完全且强烈的膜染色（3+），则被认为是HER2阳性；如果染色为弱至中等且在超过10%的肿瘤细胞中完全呈现，则该病例评分为可疑（2+）；如果在 10% 或更少的肿瘤细胞中没有染色或仅有轻微的膜染色，则该病例被分类为HER2阴性（0+或1+）本研究中，Aydogan Ozcan教授团队提出了一种基于深度学习（Deep Learning, DL）的自动化HER2评分分类框架，采用金字塔抽样策略（Pyramid Sampling Strategy, PSS）和HER2评分推断协议，解决了HER2表达异质性的分类挑战（图1）。与传统的单一分辨率分析不同，金字塔抽样框架将细胞特征与组织架构相结合，提供了HER2表达模式的全面表示和对组织异质性的完整视角。模型的训练通过将每个核心图像转换为PSS，并通过交叉熵损失优化模型。测试过程中，为每个核心图像生成N个独立PSS，最终通过选择高置信度的前K个预测值形成K-置信选择集（KCS），并以KCS中的最高分作为最终评分。这个方法有效应对了HER2表达的异质性，并专注于最可信的预测，从而提升了HER2评分的可靠性，确保全面评估乳腺组织切片中HER2状态的基本表达（图2）。
图2. 自动化HER2评分分类框架概述。（A）PSS的形成，详细说明了从组织图像中提取多分辨率小块的过程。（B）PSS实例。（C）所提出的方法的训练过程，包括金字塔抽样和通过深度网络进行反向传播。（D）提出推理协议，需要形成多个PSS，并将最终的HER2评分预测作为具有top-k置信度的预测中的最大HER2评分研究团队首先展示了自动化HER2评分系统的能力。模型在训练过程中生成N=20个独立的PSS预测，通过选择高置信度的前5个预测（k=5）来优化HER2评分
，最终形成不同HER2状态的代表性评估。研究结果显示，该自动HER2评分系统能够有效地将测试样本分为四个HER2类别，并展示了高置信度预测的分布情况（图3）。
图3. 由PSS方法确定的12个随机选择的测试样本的预测HER2分数分布。对于每个样本，生成N=20个独立的PSS预测，直方图显示从k=5 PSSs开始的HER2分数分布，置信水平最高。每个样本的最终HER2分数预测由这些前5个置信度 PSS的最高分数生成。样本根据其共识HER2分数类别进行分组和颜色编码：0、1+、2+ 和 3+随后，研究团队通过Monte Carlo模拟探讨了独立PSS数量变化对分类准确性的影响。实验结果显示，当PSS数量增加时，分类准确性显著提升，特别是在N值为20时，最大分类准确度达到87.76%。随着N值增至200，准确率的提升渐趋平缓。在较小的N值时，模型性能之间的差异较大，采用较大的N可以降低随机采样引起的预测变异性（图4），但也会牺牲测试速度。本实验结果证明了系统在默认配置下(N=20）性能的稳定性。
研究团队还分析了在保持独立PSS数量为200的情况下，各种置信度阈值参数k对分类准确性的影响。实验结果发现：当k值超过20时，模型准确性明显下降，且在最小、中位数和最大准确率上都表现一致（图5）。因此，k值在1到20范围内有助于保持最佳分类性能，而更高的k值会显著降低准确性。图5. 在固定数量的独立PSSs（N=200）下，HER2评分精度与置信阈值参数（k）的关系本研究提出了一种基于深度学习自动化判断HER2状态以应对组织图像中HER2表达异质性的方法，通过多尺度特征分析，实现了对感兴趣区域的自动分类。该方法增强了一致性和诊断效率，缩短了诊断时间并减少了主观判断带来的差异，适用于不同的临床环境。这项研究为更加细致、快速和可及的BC诊断铺平了道路，最终将推动个性化医学的发展并提高肿瘤患者的护理质量。
作者介绍
Aydogan Ozcan教授是美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）的校长教授和Volgenau工程创新主席，以及霍华德休斯医学院的HHMI教授，领导UCLA工程学院的生物和纳米光子实验室，同时也是加州纳米系统研究中心(CNSI)的副主任。Ozcan教授还是美国国家发明院(NAI)院士，美国科学促进会(AAAS)、国际光学工程学会(SPIE)、美国光学学会(OSA)、美国医学与生物工程院(AIMBE)、电气电子工程师学会(IEEE)、英国皇家化学学会(RSC)、美国物理学会(APS)和古根海姆基金会会士；持有45已授权专利和20多项专利申请，并在主要科学期刊和会议上发表700余篇经同行评议的论文。
撰写：张宏
审核：孙敏轩、刘萍萍
https://spj.science.org/doi/10.34133/bmef.0048 |
| ●BMEF| 基因工程细菌及其衍生物助力癌症免疫治疗 | |
|
| ●BMEF| 用于食道监测和干预的多功能消融胃肠成像胶囊 | |
|
| ● BMEF| 人工智能在医学领域的应用: "CASES理念"引领未来 | |
|
BMEF (《生物医学工程前沿》)是中国科学院苏州生物医学工程技术研究所 (SIBET CAS) 与美国科学促进会 (AAAS)/Science合作出版的开放获取国际学术期刊。期刊旨在为生物医学工程这一交叉学科提供一个高效的交流平台，以推动领域内的科学家、工程师和临床医学专家及时地交流，共同促进人类健康。期刊关注在致病机理研究和疾病预防、诊断、治疗及评估方面取得的突破性进展，包括概念、设备、材料、组织、过程和方法等。目前，BMEF 已陆续被DOAJ、CNKI、INSPEC、PubMed Central、Scopus、ESCI、Ei Compendex等知名学术数据库收录。2023年，BMEF的影响因子（Journal Impact Factor）为5.0，在生物医学工程（Biomedical Engineering）领域期刊排名中位于Q1区。https://spj.science.org/journal/bmef/https://www.editorialmanager.com/bmef/
