抗菌肽因其在宿主天然免疫中的作用，被视为潜在的应对细菌耐药性的抗生素替代品。然而，许多天然抗菌肽活性较低且代谢不稳定，需对其氨基酸序列进行理性改造进而提升活性。但目前针对特定抗菌肽的数据通常稀缺（小样本），难以对其庞大的化学空间进行有效改造。近日，北京师范大学秦志伟课题组在International Journal of Biological Macromolecules期刊上在线发表题为“An explainable few-shot learning model for the directed evolution of
antimicrobial peptides”的研究论文。该研究基于蛋白质语言模型，从理化性质和结构约束两方面入手，构建了一种针对小样本抗菌肽的定向进化算法，并以脂多糖结合域 (lipopolysaccharide-binding domain, LBD) 序列作为研究对象对其进行序列和结构改造（图1）。
其次，研究人员利用该算法得到了一系列的LBD序列，选择其中打分较高的4条进行合成，并通过抗菌实验和作用机理分析验证了其有效性（图2）。此外，溶液核磁结构显示，LBDi具有一个稳定的α螺旋（图2a）。针对LBD的结构约束可以优化其结构上的电势排布，使得正电荷突出作为与脂多糖稳定结合的潜在位点（图2b），进一步破坏革兰氏阴性菌的细菌外膜结构（图2c）。
最后，研究人员结合梯径理论进一步分析了LBD的进化趋势，结果表明，其进化不仅依赖于理化性质的改变，还需兼顾结构进化的合理性。N端或C端与中间残基的远程相互作用对维持LBD整体构象和二级结构至关重要（图3），而这进一步验证了本研究定向进化方法的合理性，并为新型抗菌肽类药物的开发提供了可行的思路。
来自北京师范大学的2022级硕士研究生高千迪和2023级硕士研究生葛良军为本文的第一作者，秦志伟研究员、张鹤千副教授、黄家权讲师为通讯作者。本项工作受到国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广东省重大人才工程项目等资助。
论文链接：
(1) https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0141813024090834?via%3Dihub
相关论文链接：
(2) https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S209012322400078X?via%3Dihub
(3) https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0141813024016568
