这才是孟德尔随机化升级思路的正确打开方式！山东第一医科大学团队6分新作，机器学习+多组学分析，快来抄作业吧！

孟德尔随机化方法（Mendelian randomization，MR），已经成为流行病学和遗传学研究中评估因果关系的强大工具，而且现在的MR升级思路也已经来了，与多种不同的方法结合，不断创新，才能catch住审稿人的眼球呀！

今天，生信塔要为大家介绍一篇将多组学数据分析与机器学习算法完美结合的佳作，让我们一起来看看优秀的团队是怎么叠加buff的吧！！！

贴心生信塔为大家带来的就是《Journal of Translational Medicine》的新作“Roles of naïve CD4+ T cells and their differentiated subtypes in lung adenocarcinoma and underlying potential regulatory pathways”。

1、运用了综合研究方法：结合了MR和观察性研究方法，这种多方法、多角度的研究设计增强了结果的可靠性和因果推断的能力。

2、免疫微环境的全面评估：本研究对整个免疫微环境中的多种细胞类型进行了全面评估，提供了更全面的肿瘤免疫相互作用图景。

3、临床价值高:对肺腺癌(LUAD)的临床治疗具有指导意义，特别是在设计针对特定T细胞亚群的免疫治疗策略方向具有指导意义。

PS：MR与机器学习及多组学分析的结合，提高因果推断的准确性，以及在疾病预测、生物学机制探索以及个性化医疗等方面发挥重要作用，推动流行病学和遗传学研究的创新发展。跟紧生信塔，以创新的研究设计和深入的数据分析来增强研究的影响力，小伙伴们如果在思路或技术上受限，都欢迎扫码随时滴滴生信塔哦，专业生信塔，为您服务~！

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题目：naïve CD4+ T细胞及其分化亚型在肺腺癌中的作用及其潜在的调控途径

杂志：Journal of Translational Medicine

影响因子：IF=6.1

发表时间：2024年8月

研究背景

肺腺癌(LUAD)是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的亚型，其发展受到肿瘤免疫微环境的显著影响。在肿瘤免疫微环境中，免疫细胞，包括naïve CD4+ T细胞，会分化成不同的亚群和亚型，展现出广泛的多样性和复杂的相互关系。目前其在LUAD中的作用尚不完全清楚。

研究思路

使用TCGA数据库中的LUAD mRNA数据与CellMarker数据库结合，分析naïve CD4+ T细胞在LUAD中的不同浸润水平，并探究其对肿瘤的抑制作用。利用改进的单样本基因集富集分析（ssGSEA）算法计算Th1、Th2、Th17、Treg和Tfh在每个样本中的浸润分数。通过Mantel测试和KEGG数据库富集分析，识别T辅助细胞的潜在调控途径。使用MR、生存分析、GSEA路径富集分析和相关性分析来验证初步发现，并探索T细胞亚群与关键调控因子或细胞之间的关联。

主要结果

1 Naïve CD4+ T细胞对LUAD有保护作用

在336种T细胞表型中筛选出12种与肺腺癌（LUAD）有显著关联的T细胞亚型。发现仅naïve CD4+ T细胞表面的CD4分子表现出显著的抑制作用。TCGA数据库的LUAD mRNA数据进一步验证了这些发现，表明naïve CD4+ T细胞在肺腺癌中具有潜在的抑制效果。

图1 T细胞在LUAD中的作用

表1 12种T细胞亚型的计算结果

图2 IDR介导的多价相互作用和转录激活

TCGA数据库的LUAD mRNA数据验证孟德尔随机化结果，naïve CD4+ T细胞对LUAD的抑制作用（错误发现率 < 0.05）。

图2 生存曲线及生存分析结果

2 来自naïve的亚型细胞CD4+ T细胞分化在LUAD中表现出双重作用

使用ssGSEA算法分析了Th1、Th2、Th17、Treg和Tfh在肺腺癌样本中的浸润分数，并探讨了这些细胞亚型与临床特征如OS、DSS、DFS和PFS的关系。发现，Th2细胞在肺腺癌中主要表现为促进作用，而Treg细胞则显示出抑制作用。

使用GSEA信号通路富集分析揭示了Th2细胞可能通过影响MDM2的去泛素化过程，以及Treg细胞可能通过增强中性粒细胞的脱颗粒反应来调节肺腺癌的发展。

图3 基于单变量Cox回归分析结果的森林图

图4 GSEA通路富集分析及关键调控因子或细胞的相关性分析

3 利用CD4标记从naïve CD4+ T细胞分化出来的细胞亚型

利用Mantel测试分析了从naïve CD4+ T细胞分化而来的辅助性T细胞亚型与细胞标志物的相关性，并发现这些亚型与CD4表达水平高度相关。

进一步通过GSEA分析，揭示了辅助性T细胞在LUAD中的双向调节作用，可能通过影响中性粒细胞脱颗粒和MAPK家族信号通路以及血小板活化等过程来调节肿瘤的发展。

图6 CD4标记T辅助细胞群在LUAD中的作用

文章小结

综上而言，孟德尔随机化结合观察性研究，探究了naïve CD4+ T细胞及其分化亚型在LUAD中的作用，并探索潜在的调控途径。阐明这些细胞的作用机制并开发新型的细胞分化诱导剂，将有助于癌症治疗的发展。读完此篇，宝子们真不用苦苦卷实验啦，换个赛道，轻松拿下高分期刊！各位宝子抓紧行动起来吧，如有技术或者思路困惑可随时滴滴生信塔~

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参考资料：

[1] Tang Q, Yuan Y, Li L, Xu Y, Ji W, Xiao S, Han Y, Miao W, Cai J, You P, Chen M, Ding S, Li Z, Qi Z, Hou W, Luo H. Comprehensive analysis reveals that LTBR is a immune-related biomarker for glioma. Comput Biol Med. 2024 May;174:108457.

doi: 10.1016/j.compbiomed.2024.108457. Epub 2024 Apr 8. PMID: 38599071.