免疫检查点抑制剂已彻底改变了癌症治疗，但仍存在挑战。对淋巴细胞活化基因3（LAG3）和具有Ig及免疫受体酪氨酸抑制基序结构域的T细胞免疫受体（TIGIT）等新靶点的探索带来了新的希望。
12月20日，德克萨斯大学Ecaterina Elena Dumbrava通讯在《Annual Review of
Medicine》发表综述“Application and Expectations for Immune
Checkpoint Blockade of LAG3 and TIGIT"，聚焦于LAG3和TIGIT抑制剂在癌症免疫治疗中的生物学基础、临床应用及未来方向。
LAG3是Ig超家族的关键组成部分，在多种免疫细胞上表达，对T细胞功能发挥抑制作用。它与MHC-II分子的结合亲和力高于CD4，启动共抑制信号通路，损害T细胞功能。LAG3的内部基序在其活性中发挥不同作用。LAG3参与T细胞耗竭，在许多实体瘤的肿瘤浸润淋巴细胞中高度表达。荟萃分析显示其与实体瘤较差的总体生存率相关。在临床前模型中，LAG3阻断与PD-1抑制联合使用在肿瘤控制方面表现出增强的疗效。
TIGIT是脊髓灰质炎病毒受体（PVR）/ nectin家族的成员，对抑制免疫反应至关重要。它在多种免疫细胞上表达，与PVR和PVRL2等配体相互作用，抑制效应T细胞和NK细胞的活化。TIGIT与共刺激受体DNAM-1竞争并直接与其结合，抑制其功能。肿瘤细胞和抗原呈递细胞上TIGIT配体的过表达抑制效应T细胞功能。TIGIT在多种癌症中上调，与不良预后相关。抗TIGIT抗体的临床前研究显示出有前景的结果。
靶向LAG3的单克隆抗体Relatlimab与nivolumab联合使用，在未经治疗的转移性黑色素瘤中显示出无进展生存期的改善，已获批准。Fianlimab、favezelimab、ieramilimab和其他抗体也在研究中，在不同肿瘤类型和患者群体中结果各异。Tebotelimab、pavunalimab和其他几种靶向LAG3及其他分子的双特异性抗体正在开发中，在增强T细胞反应和抗肿瘤活性方面显示出潜力。
抗TIGIT抗体Tiragolumab在临床前研究中与抗PD-L1联合使用显示出增强的抗肿瘤活性。在临床试验中，tiragolumab在非小细胞肺癌中表现出一定疗效，但III期试验结果不一。Domvanalimab、vibostolimab、etigilimab和其他抗体也在测试中，活性和毒性程度不同。COM701（一种靶向PVRIG的抗体）和NTX-1088（一种抗PVR抗体）是TIGIT通路中正在探索的药物之一。像rilvegostomig这样的双特异性抗体也在研究中。
虽然LAG3与nivolumab联合在黑色素瘤中取得成功，但其在其他肿瘤类型以及不同治疗环境（辅助和新辅助）中的有效性需要进一步评估。虽然TIGIT靶向药物在早期研究中耐受性良好，但在III期试验中尚未显示出一致的阳性结果。Fc活性和Fc无效TIGIT抗体之间的选择需要仔细权衡疗效和安全性。
复杂的肿瘤微环境及其抑制性因素影响LAG3和TIGIT抑制剂的疗效。理解并靶向这些因素至关重要。缺乏可靠的患者选择生物标志物。可溶性LAG3以及PVR、PVRL2和TIGIT等其他分子正在被探索为潜在生物标志物，但仍需更多研究。
联合策略与新疗法方面，与其他免疫疗法、双特异性抗体、肿瘤疫苗或抗体-药物偶联物的联合策略有望克服免疫逃逸并提高疗效。确定最有效的免疫检查点抑制剂以增强CAR-T细胞功能也是一个活跃的研究领域。
作者提出了扩大患者群体的可能，研究LAG3和TIGIT抑制剂在罕见肿瘤和有活动性脑转移患者中的应用，将使更多有需求的患者受益于这些疗法。
总之，LAG3和TIGIT的阻断代表了癌症免疫治疗的重大进展。虽然目前的临床应用显示出前景，但仍需进一步研究以优化联合疗法、理解耐药机制并确定生物标志物。克服这些挑战将有助于实现LAG3和TIGIT阻断的全部潜力，改变癌症治疗格局。
https://doi.org/10.1146/annurev-med-080222-10084
