本期分享一篇利用综合免疫基因组分析的文章，研究揭示了肺腺癌（LUAD）的新肿瘤抗原和亚型特异性治疗药物，为开发针对肺腺癌的mRNA疫苗和个性化治疗策略提供了科学依据。文章于2024年4月发表于《Computational and Structural Biotechnology Journal》，通讯作者为福建中医药大学/上海中医药大学/中国医学科学院、北京协和医学院的张卫东教授，标题“Integrated immunogenomic analysis of single-cell and bulk profiling reveals novel tumor antigens and subtype-specific therapeutic agents in lung adenocarcinoma”（IF 4.4）。
1、研究通过整合单细胞和bulk的转录组分析，开发了肺腺癌免疫学多组学分类（LIMOC）系统。
2、研究识别了CHIT1、LILRA4和MEP1A作为肺腺癌中的新肿瘤抗原。
3、通过对约2000种化合物的全面计算筛选，研究确定了Sorafenib和Azacitidine作为潜在的亚型特异性治疗药物。
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LUAD是一种常见的肺癌类型，具有高异质性和复杂微环境，导致其治疗和预后面临重大挑战。尽管免疫检查点疗法在某些癌症治疗中取得了突破，但其在LUAD中的有效性受限，因此迫切需要开发新的治疗方法，且目前尚缺乏针对LUAD的稳定免疫分子亚型和新肿瘤抗原的系统研究，这限制了LUAD设计mRNA疫苗的进展。
研究者使用七种聚类算法构建了LIMOC系统，并识别出三个稳健的共识亚型：LIMOC1、LIMOC2和LIMOC3，其中LIMOC2亚型的患者的总生存期（OS）更短。此外，LIMOC2存在更高的TMB，并且与APOBEC特征相关的突变更多。同时，LIMOC2还表现出更高的染色体不稳定性，表现为更多的拷贝数变化（CNAs）。
通过分析染色质重塑调控子，研究者发现LIMOC2受到Fox基因家族的调控，而LIMOC3患者受到雄激素受体（AR）和雌激素受体2（ESR2）激活的影响。此外，分析提示LIMOC2患者的细胞周期和PI3K致癌途径被激活，并促进了DNA损伤反应相关蛋白的表达，来影响LUAD患者的生存。
进一步的临床特征分析提示，LIMOC2亚型的患者主要是年龄较大的男性，并且OS更短。研究者通过ssGSEA分析发现LIMOC2具有更多的活化记忆CD4+ T细胞，而LIMOC3则表现出更多的CD8+ T细胞。此外，免疫检查点在LIMOC3亚型中的表达也更高，而免疫原性细胞死亡（ICD）调节因子在LIMOC2中的表达则显著上调。
scRNA-seq的t-SNE可视化分析表明，LIMOC1肿瘤细胞在脑转移中显著富集，LIMOC2肿瘤细胞在胸膜/淋巴转移中显著富集，LIMOC3肿瘤细胞在肺门淋巴结转移中显著富集，这表明侵袭性肿瘤内部具有更大的肿瘤内异质性。细胞间通信图谱的结果提示三个LIMOC群体，尤其是LIMOC2，主要作为接收者，可能受到自身细胞以及髓系细胞、内皮细胞、肥大细胞和NK细胞的信号影响。所有三个LIMOC群体在TWEAK信号通路中也显著作为接收者，主要受到成纤维细胞和髓系细胞的影响。
LUAD 中 APC 丰度与已鉴定肿瘤抗原的相关性研究者通过综合分析TCGA和GTEx数据，识别了可能编码肿瘤抗原的上调基因，并探索了基因表达与APCs（抗原递呈细胞）丰度之间的关系，最终确定了三个LUAD肿瘤抗原候选基因：CHIT1、LILRA4和MEP1A。这3个基因的表达与树突状细胞、B细胞和巨噬细胞的丰度呈正相关。此外，CHIT1和LILRA4的表达还与辅助刺激分子如CD40、CD80和CD86的表达呈正相关。
研究者从CTRP、GDSC和PRISM三个独立的药物反应数据集中获取数据，并识别出多个潜在的LIMOC2特异性药物。然后，通过文献搜索和CMap分析最终确定了Sorafenib和Azacitidine两种化合物作为LIMOC2患者的潜在治疗药物。研究者通过体外实验验证了Sorafenib和Azacitidine在不同LUAD细胞系中的细胞活性，结果与预测一致，表明这两种化合物可能是LIMOC2患者的有效治疗选择。
本文通过单细胞和bulk转录组分析揭示了LUAD的新肿瘤抗原和亚型特异性治疗药物。研究建立了一个稳健的LIMOC系统，识别出三个具有独特临床、分子和细胞特征的免疫亚型，并发现了CHIT1、LILRA4和MEP1A作为潜在的mRNA疫苗靶点。此外，通过综合分析策略筛选出Sorafenib和Azacitidine作为LIMOC2亚型潜在的亚型特异性治疗药物，为精准肿瘤学提供了新的见解。不过，本文也存在以下的不足：1、虽然LIMOC系统是一个创新的分类方法，但依赖单一模型可能无法完全捕捉LUAD的复杂性和异质性。可能需要更多的验证和比较不同模型来增强结论的稳健性。2、尽管计算方法筛选出了潜在的治疗药物，但药物的实际效果和安全性需要通过更多的临床前和临床研究来验证。此外，药物的耐药性、副作用和与其他治疗的相互作用也需要进一步研究。本文通过构建LIMOC系统成功揭示了LUAD的新肿瘤抗原和亚型特异性治疗药物，为LUAD的精准治疗提供了新的视角和策略。然而，在本文的研究基础上，要想进一步的深入探索与证实其中所得到了一些结论，还可以从以下几个方面继续入手：1、验证和优化LIMOC系统：通过收集更多的LUAD患者样本，包括不同种族、年龄、性别和临床特征的患者，进行广泛的验证研究。同时，考虑将LIMOC系统与其他已知的肺癌亚型分类方法进行比较，以评估其优越性和互补性。以便于在免疫治疗和个体化医疗中更好的指导临床诊断和治疗决策。2、深入研究候选抗原：为了更加深入CHIT1、LILRA4和MEP1A在LUAD发生发展中的具体作用，可以通过细胞培养和动物模型和临床样本，研究这些抗原的表达模式、功能和与免疫系统的相互作用。同时采用CRISPR/Cas9基因编辑技术敲除或敲入这些抗原，观察肿瘤生长和免疫反应的变化。3、药物筛选和机制研究：用LUAD细胞系进行药物敏感性测试，并通过通过MTT、CCK-8或ATP检测等方法，评估药物对LUAD细胞的增殖抑制效果。随后利用免疫缺陷小鼠或人源化小鼠模型，建立LUAD肿瘤模型，通过观察肿瘤体积变化、肿瘤重量和生存率等指标，评估药物的抗肿瘤效果。进一步的分析药物处理前后LUAD细胞的基因表达变化，识别药物作用的分子靶点，观察药物对LUAD肿瘤微环境中免疫细胞的影响。
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