Nature | 关向楠/胡若真等揭示抗TIGIT 检查点抑制剂通过重塑肿瘤微环境提高抗PDL1治疗效果

免疫检查点抑制剂 (e.g PD-L1 blockade) 极大的提高了肿瘤患者的生存率，已广泛应用于黑色素癌、肺癌等。但该疗法只对部分病人有效，且很多病人最终也会产生抗药性；因此，如何进一步提高免疫疗在肿瘤患者的效果是一个关键性问题。其中的一种方式就是同时作用于不同的免疫检查点。Tiragolumab 是一种具有活性 IgG1κ Fc 的 anti-TIGIT 抗体，并在2期临床试验 CITYSCAPE (ClinicalTrials.gov: NCT03563716) 中证明与 Atezolizumab（anti-PD-L1）联合使用可提高患者治疗效果。然而，对于 Tiragolumab 是如何提高联合疗法的反应机制仍不明确。

2024年2月28日，基因泰克公司 (Genentech.Inc) Namrata Patil 和 Robert Johnston 团队在 Nature 上发表了题为 Anti-TIGIT antibody improves PD-L1 blockade through myeloid and T_reg cells 的研究成果。该研究揭示了 Tiragolumab (anti-TIGIT blockade) 通过作用于肿瘤微环境里的巨噬细胞 (macrophages) 和调节性T细胞 (regulatory T cells)来提高 anti-PD-L1 (Atezolizumab) 在肺癌病人的效果，且该效果依赖于 Tiragolumab 的活性 IgG1κ Fc。

该研究从临床病人收集了包括肿瘤，血清 (serum) 和外周血单核细胞 (PBMC) 样品，以及小鼠肿瘤和 in vitro 模型，利用普通转录组测序，单细胞测序，质谱和流式细胞等方法研究了 Tiragolumab 的作用机制。血清样本分析显示巨噬细胞的活化与联合疗法的临床效果相关。PBMC 单细胞测序进一步验证了联合疗法可激活各种不同的血液细胞，包括单核细胞 (monocytes) 。在小鼠肿瘤模型中， anti-TIGIT 抗体通过 FcγR-Fc 作用激活肿瘤微环境里的髓系细胞（macrophages, monocytes, 和 dendritic cells) 并最终改变抗肿瘤 CD8+ T 细胞的细胞状态（from an exhausted effector-like to memory-like state)。这些结果揭示 anti-TIGIT 检查点抑制剂可以重塑肿瘤微环境里的免疫细胞状态，并表明 anti-TIGIT 抗体的开法应该考虑 FcγR-Fc 的作用。