撰文 | 我的闺蜜老红帽
CD4+T细胞是获得性免疫系统的核心成员。它们的主要功能是启动和调控免疫响应，从而应对外在病原体入侵和内在细胞癌变。CD4+T细胞同样在肿瘤免疫治疗方面起到至关重要的作用【1,2】，因为基于肿瘤新抗原的肿瘤疫苗作用依赖于CD4+T细胞响应【3-5】，肿瘤浸润淋巴细胞转输对肿瘤细胞转移的抑制作用也依赖于CD4+T细胞响应【6,7】。CD4+T细胞活化起始于对抗原表位的识别，而抗原递呈细胞表面所表达的MHC-II分子则行使递呈抗原功能。尽管这一过程在病原体感染、自身免疫病以及肿瘤中具有核心作用，但是MHC-II所递呈并被CD4+T细胞所识别的表位仍旧知之甚少，并且难以预测。这也是基础免疫学研究、肿瘤免疫治疗以及个性化肿瘤疫苗研发的瓶颈所在。
MHC-II所递呈的多肽需要经历抗原递呈通路处理，这些多肽绝大多数来源于通过内吞途径吸收和降解的胞外蛋白。经剪切后，这些通常有12-25个氨基酸的多肽，装配在MHC-II分子上，并展示到细胞表面。多肽在MHC-II分子上的装配需要分子伴侣激活，包括人类的HLA-DM和HLA-DO。MHC-II分子结合位点的结构已经经X-射线晶体成像解析出来，这也决定了MHC-II分子的配基需要含有一套高度保守的、相应的结合位点模式。这一模式主要含有两个部分：第一个是线性的九元结合核心，与MHC-II分子结合位点的大部分相互作用发生在这里；第二个是多肽边缘区域，可以延伸结合核心的N端和C端。在MHC-II配基结合核心的锚定位点存在特殊的口袋结构，主要位P1、P4、P6和P9。这类高度保守的结合模式也存在特例，比如对于鸡类来说，MHC-II分子配基的结合核心为十元。在人类中，已经报道有三组多肽可以以传统（从N端到C端）或者逆向（从C端到N端）方式相结合。当然，这类逆向结合模式出现的频率如何，以及与MHC-II分子配基和CD4+T细胞表位是否存在相关性仍旧不得而知。
近日，来自瑞士University of Lausanne的Alexandre Harari和David Gfeller研究组在Immunity上发表题为Machine learning predictions of MHC-II specificities reveal alternative binding mode of class II epitopes的文章，就上述问题进行了深入探讨。
人类的MHC-II也被称之为HLA-II，包含有三个可以直接给CD4+T细胞递呈抗原的等位基因，也就是HLA-DR (包括HLA- DRA1和 HLA-DRB1, -DRB3, -DRB4, 以及 -DRB5); HLA-DP (包括HLA-DPA1 和 HLA-DPB1); 和HLA-DQ (包括 HLA-DQA1和 HLA-DQB1 genes)。而MHC-II分子的多态性，其结合区域的高度多样性以及抗原递呈通路的复杂性，均是MHC-II配基以及CD4+T细胞表位难于预测的因素。作者团队以及其他研究组之前的工作展示了基于高通量质谱的MHC-II蛋白质组学分析来预测的可行性。
作者参考上述工作通过质谱识别，收集和确定了一套含有627,013个MHC-II分子配基的数据库，从而实现了跨越物种（人类-小鼠-牛-鸡）精准确定88个MHC-II等位基因的结合花样。通过与X射线晶体衍射深入分析这些结合特异性可以扩宽对MHC-II分子结构域的认知，以及揭示了一套HLA-DP配基的逆向结合模式。作者还开发了一套基于机器学习的研究平台，可以精准预测不同等位基因的MHC-II分子所对应配基，以及结合特异性。这个研究工具可以提升和扩展CD4+T细胞表位的预测精度和广度，也可以发现更多逆向结合模式的病毒和细菌表位。
综上所述，该工作确定了超过6000000组MHC-II配基，并且分离出88组MHC-II等位基因的高分辨率结构域。这些结构域呈现一类广泛存在的逆向结合模式。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.03.009
制版人：十一
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