河南省人民医院张连仲/段少博AM：可阻断TIGIT的原位STING活化纳米接种策略以强化耐PD-1抗体的肿瘤免疫疗法

由程序性细胞死亡蛋白1/PD配体1（PD-1/PD-L1）免疫检查点抑制剂组成的免疫疗法是一类有效的癌症治疗方法。然而，免疫检查点上调和低效的T细胞免疫刺激引起的低应答率和免疫抵抗是这类疗法遇到的常见问题。

近期，河南省人民医院张连仲教授/段少博主治医师和郑州大学王永超副研究员等人描述了一种仿生纳米平台，该平台可同时阻断替代性T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域（TIGIT）检查点，并原位激活干扰素基因刺激物（STING）信号通路，以增强抗肿瘤免疫。该纳米平台（RTLT）是通过将红细胞膜与谷胱甘肽响应性脂质体封装的级联激活化学剂（β-拉帕雄和替拉帕扎明）融合，并锚定可分离的TIGIT阻断肽制备而成的。RTLT可抑制抗PD-1耐药性的肿瘤生长，并通过诱导抗原特异性免疫记忆在体内防止肿瘤转移和复发。因此，这种仿生纳米平台为原位癌症疫苗接种提供了一种很有前景的策略。相关工作以“In Situ STING-Activating Nanovaccination with TIGIT Blockade for Enhanced Immunotherapy of Anti-PD-1-Resistant Tumors”为题发表在Advanced Materials。

【文章要点】

一、RTLT

研究显示，替代免疫检查点的上调，包括T细胞免疫球蛋白和基于免疫受体酪氨酸的抑制基序结构域（TIGIT）、淋巴细胞活化基因3（LAG-3）和T细胞免疫免疫球蛋白粘蛋白结构域3（TIM-3），可使肿瘤逃避免疫监测，导致抗PD-1/PD-L1治疗失败。针对这一问题，作者使用仿生纳米平台协同阻断替代检查点，并原位激活STING信号通路，以产生有效的抗肿瘤免疫反应（图1）。为了制备仿生纳米平台，研究用可分离的TIGIT阻断肽锚定合成的谷胱甘肽（GSH）响应性脂质体，该脂质体再进一步包封级联激活化学剂（β-拉帕雄（Lap）和替拉帕扎明（TPZ））。然后这一载体再与红细胞（RBC）膜融合以形成纳米平台RTLT。

图1 RTLT的表征

二、强化耐PD-1抗体免疫疗法

如图2所示，由于红细胞膜具有伪装作用，RTLT可以避免被系统循环过早清除，并在肿瘤部位有效积累。而TIGIT肽的释放是由肿瘤环境（TME）中基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的过度表达触发的。与在临床试验中失败的TIGIT抗体不同，[13]不含Fc片段的TIGIT肽在不缺失抗体诱导的效应免疫细胞的情况下可诱导有效的T细胞功能恢复。剩余的纳米颗粒在具有高GSH水平的肿瘤细胞中被内化和分解。Lap则可以诱导活性氧（ROS）生成和肿瘤缺氧，从而导致DNA损伤，并激活TPZ以抑制DNA修复。上述作用协同促进了大量双链DNA（dsDNA）的释放和强大的原位STING激活。结果表明，RTLT可以有效抑制抗PD-1耐药肿瘤的生长并激活免疫，从而为癌症原位接种提供了一种有前景的策略。

图2 原位纳米疫苗接种示意图

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202300171

来源：BioMed科技
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