肿瘤免疫治疗极大提高了一些癌症的治愈率。免疫检查点阻断剂（Immune-Checkpoint Blockers，ICBs）通过激活人体免疫系统以探测和抑制肿瘤，已经成为继手术、放疗、化疗、靶向治疗后癌症治疗的另一主流手段。然而，在实际治疗中，仅部分癌症患者对ICB治疗有响应。目前对于这种ICB治疗的反应差异的研究正处于初级阶段。因此，学习并准确概括肿瘤复杂性及研究ICB响应的相关因素，进而采用更有效的生物标志物对治疗人群精准分层至关重要。2022年10月14日，Science Advances 发表了Machine learning on syngeneic mouse tumor profiles to model clinical immunotherapy response。使用TISMO (Zeng et al.， Nucleic Acids Research，2022) 收录的700多 个ICB治疗的同源小鼠肿瘤基因转录样本，该研究开发了机器学习框架以解析小鼠肿瘤微环境，并提取了影响 ICB 响应的潜在相关因素。同源小鼠模型（Syngeneic mouse models）是通过对同基因的小鼠品系的癌细胞进行移植，从而获取具有相同肿瘤微环境且同时具备完善的免疫系统的小鼠模型。虽然来自患者肿瘤的临床样本能较为精确的代表了肿瘤微环境，但由于其获取难度较大，且不易控制实验条件，所以近些年来这些能够在健全的小鼠免疫系统背景下研究免疫疗法并能提供可重复结果的同源小鼠模型被广泛地运用，同时也产生了大量的实验及转录本数据，为该研究提供了数据来源。该研究结合了同源小鼠的转录本数据（E），实验数据（P），和 ICB 治疗的响应数据（R）(图1)，并对这些配对数据进行同步迭代式降维以提取小鼠ICB治疗响应的相关潜在元基因。在验证了元基因的有效性后，该研究进一步通过迁移学习，把小鼠肿瘤提取的元基因扩展到预测人类肿瘤转录样本，以预测人类临床样本的ICB 治疗响应。使用人类免疫治疗临床试验数据，该研究发现小鼠肿瘤中提取的元基因可以有效的预测人类肿瘤样本的ICB 响应。为验证该研究的稳定性，该研究进一步把预测框架应用于TCGA样本中，并预测了这些未经ICB治疗样本的ICB响应状态。对TCGA近一万样本的ICB治疗响应预测后，该研究对预测结果按照癌症类型区分，其对不同癌种的ICB差异响应与现有的临床报告十分吻合（图2）。最后，该研究进一步对元基因进行了特征分析并揭示了潜在的免疫调节基因，为一系列癌症类型对 ICB 治疗的差异反应提供了不同的生物标记物。图2. TCGA队列个体对 PD1、PDL1 和CTLA4 治疗反应的预测, 预测分数按癌症类型分组
哈佛大学曾泽贤 (现北京大学定量生物学中心，北大-清华生命联合中心博导)，顾圣青（现MD Anderson Cancer Center PI）为该论文共同第一作者, 刘小乐为通讯作者（现GV20 Therapeutics）。文章链接
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abm8564
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