山重水复，尤待未来——回顾抗TIGIT抗体Tiragolumab联合PD-L1单抗治疗NSCLC的研究之路

原发性肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其发生率和死亡率位居所有恶性肿瘤之首。近年来，随着肿瘤免疫学的迅速发展，免疫治疗为晚期肺癌患者带来了新的曙光。以程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性细胞死亡配体1（PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）等为靶点的免疫检查点抑制剂进一步丰富了晚期NSCLC治疗手段，改变了患者治疗现状。

然而不可否认的是，晚期NSCLC免疫治疗中仍有诸多困境有待突破，包括免疫单药客观缓解率（ORR）改善仍有限，大约仅20%~50%^[1-3]；免疫联合治疗虽能提升ORR，但现有联合方案往往也会增加不良反应的发生率及严重程度，许多患者因治疗不耐受而停药；此外，免疫治疗的获得性耐药仍然存在，仅有少部分患者能够从治疗中持续获益。

在此背景下，学界将目光投向新兴的靶点，不同靶点抑制剂的联合方案成为探索的热门思路，TIGIT单抗与现有免疫检查点抑制剂的联合当属于其中的后起之秀。

TIGIT是一种新型抑制受体，其属于脊髓灰质炎病毒受体(PVR)/ nectin家族成员，在多种免疫细胞上表达，包括T细胞和NK细胞^[4-6]。TIGIT由细胞外免疫球蛋白可变区（IgV）结构域、1型跨膜结构域和具有经典免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫球蛋白酪氨酸尾基序的细胞内结构域（ITT）组成^[6]。TIGIT主要作用的配体是PVR（CD155），也可与CD112、CD113、CD226相互作用，调节免疫应答。

TIGIT可能通过多种机制抑制免疫细胞的功能^[7]，包括与细胞膜上的CD155结合，下调T细胞和NK细胞免疫调节功能，诱导免疫耐受状态；与CD226竞争性结合CD155，进而引起细胞内信号通路的活化；抑制树突细胞（DC）、NK细胞及T淋巴细胞，在肿瘤免疫的多个环节中起到免疫抑制作用^[4]。

此外，TIGIT表达与PD-1相关，特别是在肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中，TIGIT经常与PD-1在同一细胞上共表达。同时阻断TIGIT和PD-L1可能增强NK细胞的抗肿瘤活性并激活T细胞，获得原发性或获得性抗肿瘤免疫效应，并增强PD-L1单抗疗效。相关研究表明^[8]，PD-L1单抗联合抗TIGIT抗体不仅能增加淋巴结中IFN-γ⁺ CD8⁺ T细胞，还可增加肿瘤中IFN-γ⁺CD8⁺ T细胞浸润。在CT26荷瘤小鼠模型中^[8]，抗TIGIT抗体与PD-L1单抗联合治疗具有协同效应，通过CD8⁺T细胞激活肿瘤免疫，提高肿瘤控制率，改善生存。这些研究为抗TIGIT抗体与免疫检查点抑制剂的联合应用提供了扎实理论基础。

Tiragolumab作为一种全人源化IgG1/kappa 抗TIGIT抗体，具有完整的Fc区，可阻断TIGIT与其配体PVR和共激活受体CD226的结合。在Tiragolumab联合PD-L1抗体阿替利珠单抗治疗实体瘤的I期临床研究（GO30103，NCT02794571）中，该联合方案展现出良好的耐受性，并且在多种瘤种中显示出抗肿瘤活性。在Ib期剂量扩展阶段，研究入组了13例未接受过免疫治疗的PD-L1阳性NSCLC患者，ORR达46%（6/13），DCR达85%（11/13）；13例患者均接受PD-L1（SP142）检测，其中PD-L1中高表达（TC/IC 2或3）患者8例，有2例达到CR。

基于Ⅰ期临床研究结果，开展了一项全球多中心、Ⅱ期临床研究CITYSCAPE（NCT03563716），进一步探索Tiragolumab联合阿替利珠单抗一线治疗PD-L1阳性（22C3 TPS≥1%）晚期NSCLC患者的疗效和安全性。研究共入组135例IV期NSCLC患者，以1:1比例分别接受Tiragolumab联合阿替利珠单抗或安慰剂联合阿替利珠单抗治疗，直至疾病进展或失去临床获益。主要终点是ORR和PFS，次要终点包括安全性和总生存期（OS）等。

研究结果显示，至数据截止日期（2021年8月16日），在意向治疗人群（ITT）中（PD-L1 22C3 TPS ≥ 1%），接受Tiragolumab联合阿替利珠单抗治疗（治疗组）的患者ORR达38.8%，显著高于安慰剂联合阿替利珠单抗治疗（对照组）的患者（20.6%）；治疗组的中位PFS达5.6个月，相较于对照组中位PFS 3.9个月亦有显著延长（HR 0.62）。此外，治疗组的中位OS达23.2个月，与对照组中位OS 14.5个月相比，也有明显延长（HR 0.69）。 

ITT人群（PD-L1 22C3 TPS ≥1%）

值得一提的是，PD-L1高表达（22C3 TPS ≥ 50%）亚组患者的临床获益更为显著。治疗组的ORR高达69%（VS. 对照组24.1%），中位PFS高达16.6个月（VS. 对照组4.1个月），疾病进展或死亡风险降低71%（HR 0.29），中位OS尚未达到（VS. 对照组12.8个月），死亡风险降低77%（HR 0.23）。1年OS率及2年OS率分别为81.9%（VS. 对照组56.1%）和78.2%（VS. 对照组33.7%）。由此可见，PD-L1高表达的患者更可能从Tiragolumab联合阿替利珠单抗治疗中获益。

PD-L1高表达亚组

回顾既往报道的针对PD-L1高表达晚期NSCLC的不同探索，PD-1/PD-L1单药或联合治疗的mPFS未超过1年，mOS未超过30个月。虽然不同研究不可直接对比，但单从数据来看，Tiragolumab+阿替利珠单抗这一双免联合方案在CITYSCAPE研究中取得的mPFS 16.6个月，mOS尚未达到但95%置信区间下限已超过30个月，这样的数据无疑是令人振奋的，这一双免联合方案有望成为PD-L1高表达晚期NSCLC患者更优的治疗新选择。

此外，该研究还使用SP263对患者PD-L1表达水平进行了检测，以评估不同检测方法之间结果的一致性。结果显示，在PD-L1 SP263 TC ≥ 1%的患者中，治疗组与对照组的ORR分别为42% vs. 23%，中位PFS分别为10.18个月vs. 4.11个月（HR 0.56）。而在PD-L1 SP263 TC ≥ 50%的患者中，治疗组与对照组的ORR分别为64% vs. 20%，中位PFS分别为尚未达到vs. 3.88个月（HR 0.23）。这些结果与PD-L1 22C3检测所得结果一致。

PD-L1 SP263 TC≥1%

PD-L1 SP263 TC≥50%

安全性方面，Tiragolumab联合阿替利珠单抗治疗的安全性良好，不良事件发生率与对照组相似。其中，3级及以上的免疫相关不良事件（irAE）发生率与对照组也相当（19.4% vs 16.2%）。考虑到既往双免联合治疗的临床研究中常出现高达30%~50%的3级及以上irAE发生率，因此Tiragolumab联合阿替利珠单抗的安全性更显优势。

肿瘤患者的生活质量同样备受关注。该研究关于患者生活质量的结果显示，两组患者基线时一般状况及身体功能评分相似，而随着治疗的持续，大体维持了基线时的总体健康状况/QoL和功能评分。

基于CITYSCAPE研究的出色结果，2021年1月5日，FDA授予Tiragolumab突破性疗法认定(BTD)，与阿替利珠单抗联合用于PD-L1高表达、无EGFR/ALK基因突变的转移性NSCLC患者的一线治疗。Tiragolumab也成为了第一个也是目前唯一一个获得BTD的抗TIGIT抗体。

鉴于CITYSCAPE研究中Tiragolumab联合阿替利珠单抗在PD-L1阳性晚期NSCLC患者，尤其是PD-L1高表达患者中出色的疗效和具有优势的安全性，罗氏开展了确证性III期临床研究SKYSCRAPER-01证实Tiragolumab联合阿替利珠单抗在PD-L1高表达NSCLC患者中的疗效和安全性。在近期公布的SKYSCRAPER-01中期分析中，共同主要终点之一的PFS未达到预设，另一共同主要终点OS数据尚未成熟。鉴于该研究双终点中有一个终点为阳性即为阳性研究，因此虽然目前数据未达到人们预期，但我们仍期待另一终点OS这一评价疗效的金标准能够在不久的将来传来好消息。

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