2022 SGO速递丨宫颈癌免疫治疗新星：TIGIT单抗-Ociperlimab欧司珀利单抗

               

吴令英

主任医师，教授，博士生导师

国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院妇瘤科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
中国临床肿瘤学会（CSCO）妇科肿瘤专家委员会主任委员
中国妇幼保健协会  妇幼微创专业委员会主任委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会副主任委员
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员
中华医学会妇科肿瘤学分会常委
中华医学会北京分会妇科肿瘤专委会副主任委员
中国妇幼保健协会常务理事等  
《中华妇产科杂志》《中华放射肿瘤杂志》《Cancer Biology & Medicine》《Oncology and Translational Medicine》等杂志编委
擅长卵巢癌|宫颈癌及子宫内膜癌等妇科肿瘤的手术、化疗、靶向治疗等综合治疗；主持国家级及多项国内外多中心妇科肿瘤药物临床研究。

               

袁光文

教授、主任医师、硕士生导师

国家癌症中心 中国医学科学院肿瘤医院妇瘤科
主任医师  硕士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）妇科肿瘤专委会委员
国家癌症中心宫颈癌质控专业委员会委员兼秘书
中国老年学与老年医学学会妇科分会委员
世界内镜医师协会妇科协会理事
世界内镜医师协会内镜临床诊疗质量评价专家委员会委员
中国妇幼保健协会妇幼微创专业委员会秘书
中国妇幼保健协会妇幼微创专业委员会青委会常委
中国妇幼保健协会妇幼微创专业委员会妇科肿瘤学组委员
北京中西医结合学会妇产科专业委员会委员 
北京抗癌协会早癌筛查专委会青年委员
北京医学会妇科肿瘤分会青年委员

宫颈癌是威胁全球女性健康的恶性肿瘤，2020年全球宫颈癌新发病例约60.4万，死亡病例约34.2万，在女性肿瘤中发病率（6.5%）和死亡率（7.7%）均排名第四。其中，中国每年新发例数10.64万，死亡例数4.77万^[1]。早期宫颈癌大多可治愈，但一旦发生复发或转移，预后很差，特别是在含铂一线治疗进展后，二线治疗选择相当有限且疗效不佳，单药化疗的有效率大多不超过10%，患者生存期一般不超过10个月^[2]。

免疫治疗为宫颈癌诊疗不断带来突破。KEYNOTE-158研究和EMPOWER-CERVICAL1研究分别探索了PD-1抗体在PD-L1阳性患者和全人群中单药治疗≥2线晚期宫颈癌的疗效，研究证实，ORR达15%左右，PFS达2-3m，OS达11-12m^[3-4]。然而，宫颈癌二线免疫单药治疗疗效仍属有限，需不断改善，未来更多的新药研发或是联合治疗或为诊疗趋势。

目前，新型免疫抑制剂是研究热点，较为熟知的是”免疫三兄弟”：TIGIT单抗、LAG-3和Tim-3抗体。其中TIGIT单抗在宫颈癌诊疗中走在最前端。TIGIT单抗的全称是T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（T-cell immunereceptor with Ig and ITIM domains），是一种在多种免疫细胞上表达的抑制性受体，通过与其配体CD155（PVR）或CD112（通常在肿瘤细胞表面表达）结合而抑制免疫细胞的免疫杀伤活性，促使肿瘤细胞逃逸。TIGIT单抗在肿瘤免疫循环的多个步骤中抑制免疫细胞功能。TIGIT单抗可抑制NK细胞介导的肿瘤杀伤；抑制DC细胞免疫功能，抑制抗原呈递，增加抗炎细胞因子分泌；抑制CD8细胞介导的肿瘤杀伤；TIGIT单抗亦可参与调控CD8细胞分化^[5-6]。

图1. TIGIT单抗免疫调控机制

TIGIT单抗 Ociperlimab（BGB-A1217，欧司珀利单抗）是在宫颈癌治疗临床研究中探索的最为重要的TIGIT单抗之一。欧司珀利单抗保留了Fc效应功能，临床前研究证实，保留Fc段功能的TIGIT单抗可有效抑制肿瘤增长，同时，欧司珀利单抗联合替雷利珠单抗协同作用，可更好的达到抑制肿瘤的效果。I期研究ADVANTIG-105进一步探索了欧司珀利单抗联合替雷利珠单抗治疗晚期实体瘤的安全。研究入组了澳大利亚3家中心26位晚期转移性、不可切除实体瘤患者，患者接受欧司珀利单抗（Cycle1Day1）和替雷利珠单抗200mg IV（Cycle1Day8），如耐受，患者接受欧司珀利单抗(50–900mg爬坡)联合替雷利珠单抗（Day29），自Day29起后续按Q3W给药至进展或不可耐受毒性。一期研究证实，替雷利珠单抗和欧司珀利单抗联合用药，安全可控。RP2D为900mg IV 欧司珀利单抗和200mg IV Q3W 替雷利珠单抗^[7-8]。

图2. 欧司珀利单抗联合替雷利珠单抗有效抑制肿瘤生长

（A 保留Fc 段功能的TIGIT单抗显著抑制肿瘤生长，B 保留Fc 段功能的BGB-A1217可显著抑制肿瘤生长，C-D TIGIT单抗和抗PD-1单克隆抗体联合用药，可进一步抑制肿瘤增长）

图3. I期ADVANTIG-105研究方案设计

基于前期的研究发现，PD-1单抗替雷利珠单抗联合TIGIT单抗欧司珀利单抗用于宫颈癌的AdvanTIG-202研究^[9]也在进行中，并在今年SGO会议上隆重发表。该研究将探索替雷利珠单抗±欧司珀利单抗用于一线化疗后进展的复发/转移性宫颈癌患者的疗效，为正在进行中的国际多中心Ⅱ期研究。预期纳入167例宫颈鳞癌、腺鳞癌或腺癌患者，分为2阶段，第1阶段将入组约80例患者，不考虑PD-L1状态，按1∶1随机分配至欧司珀利单抗+替雷利珠单抗组（队列1）或替雷利珠单抗单药组（队列2），治疗至疾病进展、出现不可接受的毒性或撤回知情同意。第2阶段，队列1进一步扩展，将再纳入约87例肿瘤PD-L1表达可评估的患者。主要研究终点为队列1由独立评审委员会（IRC）根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。该研究将使我们深入了解TIGIT单抗和抗PD-1的双免疫联合治疗在宫颈癌的作用，期待这一新的免疫联合模式实现方案的进一步优化。

图4. AdvanTIG-202 研究设计

此项研究中提及的替雷利珠单抗，是目前唯一成功对Fc段进行特殊基因工程改造的PD-1单抗，通过Fc段改造避免抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），避免效应T细胞消耗；同时，替雷利珠单抗具有独特的结合表位及更持久的亲和力^[10]。

2022年SGO汇报了替雷利珠单抗RATIONALE 209研究最新结果，是一项II期单臂研究，入组既往经治的，局部晚期不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者，接受替雷利珠单抗单药治疗，至出现不可耐受的毒性或疾病进展。研究最终纳入分析患者为80例，整体ORR为45.9%，1年OS率75.3%，1年PFS率59.3%，其中妇科肿瘤17例，ORR达到53.3%，CR率达到20%，其中子宫内膜癌13例ORR46.2%, 宫颈癌1例达到PR，卵巢癌1例达到PR。中位随访17.5m，中位DOR/PFS/OS均尚未达到。同时研究证明，替雷利珠单抗单药治疗安全耐受性佳 [11]。基于此项研究，替雷利珠单抗于2022年3月获批治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤。

目前，TIGIT单抗等多种新型免疫抑制剂在研研究使用联合PD-1的治疗方案，以期取得更佳的疗效。

综上所述，免疫治疗为晚期宫颈癌诊疗带来不断突破，未来仍有很大的提升优化空间。新型免疫抑制剂TIGIT单抗具有独特的免疫调控机制，与PD-1协同作用，可更有效的抑制肿瘤生长，达到更好的治疗效果。让我们共同期待欧司珀利单抗联合替雷利珠单抗在宫颈癌中的研究结果数据！