2021年12月15日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日,罗氏(Roche)旗下基因泰克(Genentech)公布了靶向TIGIT的新型癌症免疫疗法Tiragolumab联合PD-L1药物Tecentriq(atezolizumab,阿替利珠单抗)作为一线疗法,在治疗PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的2期临床研究CITYSCAPE的最新数据。根据发布的摘要来看,在中位随访时间为2.5年时,与Tecentriq单药治疗相比,Tiragolumab联合Tecentriq组合疗法使患者获得无进展生存期(PFS)的显著与持续改善。

TIGIT的全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白,属于免疫球蛋白超家族(IgSF)。TIGIT是一种免疫检查点蛋白,在多种免疫细胞中表达,包括CD8+T细胞,CD4+T细胞和天然杀伤(NK)细胞。今年1月,美国食品药品监督管理局(FDA)授予了Tiragolumab“突破性疗法”称号,这是第一款被美国FDA授予突破性疗法认定的抗TIGIT疗法。
早在去年5月份的时候,罗氏就在2020 ASCO会议上公布了Tiragolumab联合Tecentriq作为一线治疗NSCLC患者的2期临床研究的首批数据,在该试验的初步分析中,该组合疗法达到两个主要共同终点:
与仅接受Tecentriq治疗的患者组的客观缓解率(ORR)为16.2%相比,接受组合疗法治疗患者ORR得到显著改善,达到31.3%,翻了接近一倍;患者的无进展生存期(PFS)分别为5.4个月和3.6个月;患者的疾病恶化或死亡风险降低43%。
此外,在PD-L1高表达的患者群中,与单独使用Tecentriq的ORR为17.2%相比,组合疗法使患者的ORR达到55.2%,将患者的疾病恶化或死亡风险降低了67%。

▲2020年不同亚组的数据对比(图片来源:roche公司官网)
现在更新的数据主要是在中位随访时间为2.5年时:
在意向治疗(ITT)人群中,与Tecentriq单药治疗(中位PFS=3.9个月)相比,Tiragolumab联合Tecentriq组合疗法使患者疾病进展或死亡的风险降低了38%(中位PFS=5.6个月),并提高了总缓解率(ORR)(38.8% VS 20.6%)。
在PD-L1高表达患者中,与Tecentriq单药治疗(中位PFS=4.1个月)相比,组合疗法使患者疾病进展或死亡风险的风险降低了71%(中位PFS
=16.6个月),ORR显著改善(69% VS 24.1%)。
在总生存期(OS)的试验次要终点上,Tiragolumab联合Tecentriq组合疗法也为ITT人群带来获益,中位OS为23.2个月,而对照组为14.5个月。

▲2021年不同亚组的数据对比(图片来源:roche公司官网)
安全性方面:与单独使用Tecentriq相比,两种免疫疗法联合使用时,3级或以上不良事件(AE)的发生率相近(22.4% VS 25%)。Tiragolumab与Tecentriq的组合耐受性良好,与单独的Tecentriq治疗相比,并没有安全性风险的增加。

▲安全性对比(图片来源:roche公司官网)
“这些令人鼓舞的结果表明,联用抗TIGIT抗体和抗PD-L1癌症免疫疗法,例如Tiragolumab/Tecentriq组合疗法,这代表一种有可能解决癌症治疗中未满足需求的新方法。“罗氏首席医学官兼全球产品开发负责人Levi Garraway博士表示。

TIGIT是一种CD226共刺激受体的特异性负调节子,其表达与T细胞耗竭有非常重要的联系。TIGIT通过与激活性受体CD226竞争和CD155(PVR)的结合,从而抑制淋巴细胞的激活。因此,当肿瘤表面高表达的CD155与NK和T细胞表面的TIGIT结合,它们对肿瘤细胞的杀伤作用就会被抑制。PVR(CD155)是TIGIT的高亲和力配体,CD155在各种正常人体组织中几乎不表达或弱表达,但通常在人类恶性肿瘤中过度表达。肿瘤表面高表达的CD155一旦与NK和T细胞表面的TIGIT结合,免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用就会被抑制。▲TIGIT调节T细胞免疫反应的机制(图片来源:roche公司官网)CD155过表达促进肿瘤细胞侵袭和迁移,并与肿瘤进展和预后不良有关。作为共刺激受体CD226,NK细胞和T细胞的共抑制受体TIGIT以及CD96的配体,CD155似乎在免疫中发挥双重作用。一些研究表明CD155过表达可能诱导肿瘤免疫逃逸。多项临床前试验结果表明抗TIGIT抗体和抗PD-1/L1抗体可发挥协同抗肿瘤作用。因此,全球范围内有多家药企正在布局该领域,
罗氏、默沙东、百济神州都处于三期临床研究阶段。信达生物和泽璟制药申报了PD-1/TIGIT双抗,以及普米斯生物和圣和药业申报了PD-L1/TIGIT双抗。同时复宏汉霖的PD-L1/TIGIT抗体也已在澳洲获批临床。并且康方生物的PD-1/CTLA-4双抗+TIGIT抗体联合疗法也已经启动了一期临床研究。
参考资料:
1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/roche-posts-impressive-tigit-combo-lung-cancer-data-as-jefferies-read-blockbuster-sales-tea
2.https://www.gene.com/media/press-releases/14937/2021-12-10/new-data-from-the-phase-ii-cityscape-tri
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