2021年12月15日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公布了靶向TIGIT的新型癌症免疫疗法Tiragolumab联合PD-L1药物Tecentriq（atezolizumab，阿替利珠单抗）作为一线疗法，在治疗PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的2期临床研究CITYSCAPE的最新数据。根据发布的摘要来看，在中位随访时间为2.5年时，与Tecentriq单药治疗相比，Tiragolumab联合Tecentriq组合疗法使患者获得无进展生存期（PFS）的显著与持续改善。
TIGIT的全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白，属于免疫球蛋白超家族（IgSF）。TIGIT是一种免疫检查点蛋白，在多种免疫细胞中表达，包括CD8+T细胞，CD4+T细胞和天然杀伤（NK）细胞。今年1月，美国食品药品监督管理局（FDA）授予了Tiragolumab“突破性疗法”称号，这是第一款被美国FDA授予突破性疗法认定的抗TIGIT疗法。
早在去年5月份的时候，罗氏就在2020 ASCO会议上公布了Tiragolumab联合Tecentriq作为一线治疗NSCLC患者的2期临床研究的首批数据，在该试验的初步分析中，该组合疗法达到两个主要共同终点：
与仅接受Tecentriq治疗的患者组的客观缓解率（ORR）为16.2%相比，接受组合疗法治疗患者ORR得到显著改善，达到31.3%，翻了接近一倍；患者的无进展生存期（PFS）分别为5.4个月和3.6个月；患者的疾病恶化或死亡风险降低43%。
此外，在PD-L1高表达的患者群中，与单独使用Tecentriq的ORR为17.2%相比，组合疗法使患者的ORR达到55.2%，将患者的疾病恶化或死亡风险降低了67%。
▲2020年不同亚组的数据对比（图片来源：roche公司官网）
现在更新的数据主要是在中位随访时间为2.5年时：
在意向治疗（ITT）人群中，与Tecentriq单药治疗（中位PFS=3.9个月）相比，Tiragolumab联合Tecentriq组合疗法使患者疾病进展或死亡的风险降低了38%（中位PFS=5.6个月），并提高了总缓解率（ORR)（38.8% VS 20.6%）。
在PD-L1高表达患者中，与Tecentriq单药治疗（中位PFS=4.1个月）相比，组合疗法使患者疾病进展或死亡风险的风险降低了71%（中位PFS
=16.6个月），ORR显著改善（69% VS 24.1%）。
在总生存期（OS）的试验次要终点上，Tiragolumab联合Tecentriq组合疗法也为ITT人群带来获益，中位OS为23.2个月，而对照组为14.5个月。
▲2021年不同亚组的数据对比（图片来源：roche公司官网）
安全性方面：与单独使用Tecentriq相比，两种免疫疗法联合使用时，3级或以上不良事件（AE）的发生率相近（22.4% VS 25%）。Tiragolumab与Tecentriq的组合耐受性良好，与单独的Tecentriq治疗相比，并没有安全性风险的增加。
▲安全性对比（图片来源：roche公司官网）
“这些令人鼓舞的结果表明，联用抗TIGIT抗体和抗PD-L1癌症免疫疗法，例如Tiragolumab/Tecentriq组合疗法，这代表一种有可能解决癌症治疗中未满足需求的新方法。“罗氏首席医学官兼全球产品开发负责人Levi Garraway博士表示。
TIGIT是一种CD226共刺激受体的特异性负调节子，其表达与T细胞耗竭有非常重要的联系。TIGIT通过与激活性受体CD226竞争和CD155（PVR）的结合，从而抑制淋巴细胞的激活。因此，当肿瘤表面高表达的CD155与NK和T细胞表面的TIGIT结合，它们对肿瘤细胞的杀伤作用就会被抑制。PVR(CD155)是TIGIT的高亲和力配体，CD155在各种正常人体组织中几乎不表达或弱表达，但通常在人类恶性肿瘤中过度表达。肿瘤表面高表达的CD155一旦与NK和T细胞表面的TIGIT结合，免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用就会被抑制。▲TIGIT调节T细胞免疫反应的机制（图片来源：roche公司官网）CD155过表达促进肿瘤细胞侵袭和迁移，并与肿瘤进展和预后不良有关。作为共刺激受体CD226，NK细胞和T细胞的共抑制受体TIGIT以及CD96的配体，CD155似乎在免疫中发挥双重作用。一些研究表明CD155过表达可能诱导肿瘤免疫逃逸。多项临床前试验结果表明抗TIGIT抗体和抗PD-1/L1抗体可发挥协同抗肿瘤作用。因此，全球范围内有多家药企正在布局该领域，
罗氏、默沙东、百济神州都处于三期临床研究阶段。信达生物和泽璟制药申报了PD-1/TIGIT双抗，以及普米斯生物和圣和药业申报了PD-L1/TIGIT双抗。同时复宏汉霖的PD-L1/TIGIT抗体也已在澳洲获批临床。并且康方生物的PD-1/CTLA-4双抗+TIGIT抗体联合疗法也已经启动了一期临床研究。
参考资料：
1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/roche-posts-impressive-tigit-combo-lung-cancer-data-as-jefferies-read-blockbuster-sales-tea
2.https://www.gene.com/media/press-releases/14937/2021-12-10/new-data-from-the-phase-ii-cityscape-tri
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