摘要：计算机模拟与深度学习神经网络相结合，基于生物芯片的功能逆向设计其形状，生成新型生物芯片设计以用于实验室器官培养。
计算机模拟是重要的研究和设计工具。研究人员利用数学模型预测物理系统的行为，从而预测飓风的行进路线，找出传输网络的缺陷，再现星系的诞生场景等等。他们通过微调变量（例如研究飓风时调整风速或海洋温度）得出不同结果，由此探索多种可能的场景。但是，斯坦福大学的博士后学者 Sam Raymond 博士认为，对有些模拟来说，预测结果的能力既是优势，也是弱点。许多模拟只能单向进行。程序在某个时间点开始，然后按照物理定律和用户定义的某些参数在另一个时间点结束。模拟一次次运行，而每次模拟的结果随着参数的优化呈增量式变化。由于每次模拟前调整变量，同一个问题可以有上千甚至上万个答案，而答案之间仅有细微差异。然而，对于多数类型的问题，模拟是不可逆的。“我们可以提出一个问题，然后得到一个答案，”Raymond 说。“但是，如果知道答案，我们并不一定能说出问题是什么。”声波通过区域表面时，成形通道（白色）内 1 微米颗粒（绿色）的排布。图片所有权：Sam Raymond。但是现在，情况有所不同：在麻省理工学院 (MIT) 攻读博士学位期间，Raymond 与同事合作，将计算机模拟数据与深度学习神经网络相结合，尝试完成一项单凭二者其一无法胜任的工作：根据答案倒推问题，或者说，根据最终设计确定初始蓝图。他所采用的方法经生物芯片测试，发表于《科学报告》(Scientific Reports)。这类生物芯片对细胞进行排列，可用于药物筛选、组织工程等多种应用。这项研究将这类生物芯片（称为声学流体设备）的设计推向了新高度。此外，这一名为“基于物理的机器学习”方法还可用于设计其他生物医学设备，在形式和功能密切相关的工程领域开展优化，让设计人员能够以解决方案为起点进行逆向设计。这将为研究人员节省开发时间，甚至帮助他们生产出前所未有的生物芯片。Raymond 和同事开发的生物芯片是硅或玻璃中的微型实验室。这些生物芯片专为培养器官或组织而设计，中间是一个很大的空腔，细胞在其中按照特定方式排列，以利于恰当地生长。但是，活细胞很脆弱，想要移动它们很困难。如果借鉴非生物颗粒研究中的操作方法，比如利用热力、磁力或静电力，通常会破坏细胞。Raymond 说：“能够移动生物材料而又不至于造成破坏的方法不多，声波是其中之一。”研究人员利用超声波换能器将空腔变成一个微观声波池。声波在一定频率范围震动，在高压区使细胞集中，在低压区使细胞分散。蚀刻腔的边界形状决定高压和低压声波场形成的图样，并最终决定细胞的排列方式。“正向模拟无法逆向进行。没有任何方程能够从声波压力场倒推出空腔的形状。”
—— Sam Raymond 博士，斯坦福大学博士后学者
使用模拟数据训练后的神经网络设计出的细胞定位设备。图片所有权：Sam Raymond。然而，空腔的边界形状会产生什么样的压力场并不是显而易见的。为了找到答案，科学家可以运行传统的正向模拟（即从问题到答案），并通过创建不同的空腔来观察形成的压力场。但是，随着配置（所需的细胞及相应的压力场）越来越复杂，这项任务也越来越困难。更何况，正向模拟无法逆向进行。Raymond 说，没有任何方程能够从声波压力场倒推出空腔的形状。他将这个过程比作烤蛋糕。他举例，如果有人做出了世界上最美味的巧克力蛋糕，然后问，“蛋糕有了，现在告诉我它是怎么做的”，那该怎么做呢？这时，就需要 Raymond 基于物理的机器学习方法登场了。“我们学会了如何根据烤好的蛋糕找到食谱，”他说。这个方法是 Raymond 在 MIT 攻读博士学位的第二年形成的。Raymond 的故乡远在澳大利亚，在 MIT，他结识了当时还是一名博士后研究员的生物医学工程师 David Collins，两人都毕业于维多利亚州克莱顿的莫纳什大学。他们经常碰面，在相约小酌之余讨论各自的研究进展。Raymond 的专业是数值模拟，当时他正在研究固体与液体交互。Collins 正在进行微流体设备的博士后项目，研究生物芯片空腔边界形状如何产生复杂的声波压力场。他告诉 Raymond，他正在努力寻找一种优化研究的方法。Raymond 向 Collins 介绍了模拟与机器学习相结合的设想。“Sam 展示了一些机器学习做出来的成果，我看了很吃惊。如果应用得当，机器学习可以用最低的计算成本重现现实世界的物理现象。”Collins 回忆道。他现在是澳大利亚墨尔本大学生物医学工程系的讲师。“深度学习的强大之处——或者说是可怕之处，在于它不用考虑物理定律。即便毫无线索，它也能找到其中的关系。”
—— Sam Raymond 博士，斯坦福大学博士后学者
他们决定合作。Raymond 以 Collins 以及新加坡科技设计大学的合作者此前的研究为基础，使用 MATLAB® 创建了模拟，以生成数万个可能的空腔边界形状及其形成的声波场。他还使用 MATLAB 创建了深度学习神经网络，该网络可从模拟的合成数据中进行学习。
Raymond 表示，由于在同一平台使用同种语言编写所有代码，包括将模拟与深度学习相结合的底层工作流，他不必在不同程序间来回切换，因此能够专注于问题本身，也不必为兼容性问题操心。
深度学习神经网络利用模拟结果确定空腔形状与形成的声波场之间的关系。图片所有权：Sam Raymond。Raymond 说，系统建成之后，生成的大多数模拟“只是随机结果”，通常情况下会被丢弃。但是，深度学习神经网络利用了这些模拟结果，找出了空腔边界形状与声波场之间最可能的统计学关系，即使没有任何方程能将二者联系起来。“深度学习的强大之处——或者说是可怕之处，在于它不用考虑物理定律。即便毫无线索，它也能找到其中的关系。”他感叹道。Raymond 说，他依然记得第一次运行系统的那个晚上。MIT 的办公室里只有他一个人。他向深度学习算法馈送了一个声波场形状，然后向它询问空腔边界应该是什么样。Raymond 将结果放回模拟器进行合理性验证，通过正向运行，查看预测的边界形状是否果真会形成所期望的声波压力场。“这种独特的方法综合了物理与设计，通常在组织工程、生物医学设备和优化设计中有着独特的应用价值。”
—— David Collins，澳大利亚墨尔本大学生物医学工程系讲师
Raymond 开玩笑说：“我当时认定答案错了。”他又运行了一次，结果得到同样的答案。
为了确保这个正确答案不是偶然，Raymond 和他的团队创建了许多不同的设计，并在实验室进行了搭建和测试。他向 AI 馈送了这些与之前不同的声波场，得到了更多的正确答案。
但是 Raymond 说，他们的成功喜忧参半，因为他们最后又发现许多新问题。研究人员正在分析底层工作流，以评估这种概念验证效果出众的原因。他们最终将尝试创建更复杂的声波场形状，更深入地探索基于物理的机器学习这一新领域。“我们取得的成绩让我很激动，这第一次显示我们能够利用机器学习调整设备几何形状来定义声场。”Collins 表示，“同时，我们认为，这种独特的方法综合了物理与设计，通常在组织工程、生物医学设备和优化设计中有着独特的应用价值。”左：对成形空腔进行模拟，显示声波从左向右传播时最小压力位置的分布。右：施加声波后，呈荧光绿色的 1 微米颗粒在通道内的分布位置与预测一致。图片所有权：Sam Raymond。◆ ◆ ◆ ◆
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