在上本“三区升一区”的期刊分享后，小伙伴关注度很高，那生信塔继续帮大家挖宝！
今天介绍的又是个升级“一区TOP”的期刊——International Journal of Biological Sciences（Int J Biol Sci）。根据3月20最新公布的分区，该期刊从中科院生物学2区升为1区TOP！
Int J Biol Sci主要发表生物学和生物科学领域的研究，偏重生物化学和分子生物相关的基础研究，着重强调疾病相关的病理机制。对于进行基础科研人员贴合紧密，再叠加上该期刊8.2分的影响因子，作为国自然研究基础，相当有说服力！
当然，我们重点关注的“生信分析”、“数据挖掘”等方向，该期刊也是接收的！生信塔就给大家找了篇“生信分析”+“干湿结合”的“范文”，毕竟是1区8分的TOP，加点实验也是值得的！
这篇范文是由中山大学唐军教授团队去年9月份发布的，利用生信的方法，构建了一个免疫相关预后指数（IRPI），用于预测HER2阳性乳腺癌的治疗反应和预后。
该研究的亮点在于：1）整合公共数据库中单细胞RNA测序、加权基因共表达网络分析（WGCNA）、机器学习算法（XGBoost和Lasso回归）等多种技术手段，构建了一个免疫相关预后指数；2）对生信分析的结果，通过体内外实验进行验证，从生物信息学到实验验证的闭环设计，充分体现了多学科交叉的优势，为发表高质量科研文章提供了强有力的支撑。
（ps：
生信分析还能否发顶刊？坦诚来讲，对于这种一区TOP期刊来说，需要在分析思路或者方法上有足够创新才可以。像本文这种“肿瘤预后模型构建”的思路，虽然分析方法做的比较全，但思路上还是相对成熟，叠加上肿瘤发文竞争激烈的大背景，所以补充一定的实验也是必要的。如果你想发表纯生信，那就需要对套路化的分析流程进行升级，想吃到生信的红利，欢迎滴滴生信塔，这里不仅有分析技术，更有创新的分析思路，为你的研究上大分！）
题目：具有抑制CGAS刺激途径的高免疫相关指数是HER2+乳腺癌中Herceptin耐药性的关键决定因素
研究背景
对HER2+乳腺癌（BC）患者，容易发生HER2靶向疗法的耐药性，导致治疗失败。鉴于免疫微环境在肿瘤发育中的关键作用，构建理想的HER2 + BC 预后模型，对于临床治疗意义深刻。
数据来源
作者以GEO数据库（GSE76360 和 GSE191230）和TCGA数据库中获得乳腺癌（BC）相关的表达谱以及临床数据；同时对来自GSE176078 队列的单细胞 RNA 测序（scRNA - seq）数据，用于分析 IRPI 与抗肿瘤免疫的关系。
研究思路
本研究通过分析HER2阳性乳腺癌（HER2 + BC）患者的RNA表达和临床数据，探索HER2靶向治疗对肿瘤特征及免疫微环境的影响。首先，利用GSE76360队列数据，通过WGCNA分析鉴定与预后相关的基因模块，并结合治疗前后差异表达基因（DEGs）及GSEA分析，揭示抗HER2治疗对免疫微环境的作用。其次，构建免疫相关预后指数（IRPI），通过建立Herceptin耐药的HER2 + BC细胞系并结合GSE76360和TCGA队列数据，采用Cox回归、XGBoost和Lasso Cox回归方法完成IRPI的构建。进一步通过xCell算法分析肿瘤微环境中浸润细胞的比例，结合TIP分析评估免疫活动，并探讨IRPI与免疫检查点分子表达的相关性。最后，通过分析GSE176078队列的单细胞测序（scRNA-seq）数据，研究IRPI与抗肿瘤免疫景观的关系。本研究为HER2 + BC的免疫微环境调控和耐药机制提供了新的见解。
研究结果
1. I 型 IFN 信号转导的下调与 HER2+ BC 患者的不良预后相关
通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）和基因集富集分析（GSEA），研究发现I型干扰素信号通路在HER2+乳腺癌患者中与预后密切相关。特别是对Herceptin治疗无反应的患者中，I型干扰素信号显著下调，提示其可能是耐药的关键机制。
图1 I 型 IFN 信号传导下调与 HER2+ BC 患者预后不良相关
2.构建 HER2 + BC 的免疫相关预后指数（IRPI）
通过差异表达基因（DEGs）筛选、单变量Cox回归分析、XGBoost算法和Lasso回归，研究构建了一个基于3个基因（CDADC1、ENC1、PIM1）的IRPI。该指数能够有效预测HER2+乳腺癌患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），并且是一个独立的预后因子。
图2 HER2+ BC 免疫相关预后指数 (IRPI) 的构建
3. scRNA - seq 分析表明高 IRPI 肿瘤细胞中 I 型 IFN 反应通路下调
单细胞RNA测序分析显示，高IRPI组肿瘤细胞中I型干扰素信号通路显著下调，而非肿瘤细胞中该通路未受影响。这表明IRPI的免疫抑制特征主要来源于肿瘤细胞本身，而非周围微环境。高IRPI组患者表现出免疫抑制的肿瘤微环境，包括较低的免疫细胞浸润（如CD8+ T细胞、NK细胞）和免疫检查点分子（如PD-L1、CTLA4）表达水平。低IRPI组患者则表现出免疫激活的特征，提示IRPI可以作为评估肿瘤免疫微环境状态的工具。
图3 scRNA-seq 分析显示高 IRPI 肿瘤细胞中 I 型 IFN 反应途径下调
4.cGAS-STING 信号转导在赫赛汀耐药 HER2+ BC 中失活
实验验证了Herceptin耐药细胞中cGAS-STING通路的失活，包括cGAMP水平的降低和IRF3核转位的减少。这些结果表明cGAS-STING通路的抑制可能是Herceptin耐药乳腺癌免疫逃逸的关键机制
图4 cGAS-STING 信号在赫赛汀耐药 HER2+ BC 中不活跃
5.STINGa 和 DS - 8201 组合增强免疫监视以抑制 Herceptin 耐药的 HER2 + BC 的肿瘤生长
使用STING激动剂（如ADU-S100）能够显著恢复Herceptin耐药细胞中I型干扰素信号的活性，包括TBK1的磷酸化和ISGs的表达。此外，STING激动剂还能够增强肿瘤细胞的抗原呈递能力，为免疫治疗提供了潜在靶点。体外共培养实验和动物模型实验表明，STING激动剂与DS-8201的联合治疗具有协同抗肿瘤效果。联合治疗显著增强了CD8+ T细胞的浸润和颗粒酶B（GZMB）的释放，同时抑制了肿瘤生长，且未观察到明显的毒性。
图5 STINGa 和 DS-8201 联合抑制赫赛汀耐药 HER2+ BC 的肿瘤生长
文章小结
本文借助于公共数据挖掘，对HER2 + BC患者提供了精准分层，同时提出STING激动剂和DS - 8201联合应用对耐药患者的效果。本文堪称一篇经典的“干湿结合”范例，毕竟是一区TOP期刊，而且又是肿瘤预后模型这种成熟思路，确实需要补点实验。如果小伙伴需要发纯生信，那你就需要生信塔提供的升级思路了，不只是照着文献复现套路，而是更创新的方法，协助小伙伴吃到生信的红利！
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