第一作者：Lihui Zhao ＆ Zixuan Zhang
中文标题：基于分子对接-QSAR-Kronecker-正则化最小二乘的多机器学习评估和预测PFAS-蛋白质结合相互作用.英文标题：Molecular docking–QSAR–Kronecker-regularized least squares-based multiple machine learning for assessment and prediction of PFAS–protein binding interactions.本研究主要围绕PFAS（一类广泛存在且具有潜在毒性的全氟及多氟烷基物质）与关键蛋白质之间的结合相互作用展开。作者通过分子对接技术，对430种PFAS与人血清白蛋白（HSA）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）以及甲状腺激素转运蛋白（TTR）之间的结合亲和力进行了系统计算，并提取了反映分子电荷、能量及空间结构的关键特征（如PEOE_RPC-、E_vdw、MNDO_LUMO和vsurf描述符）。在此基础上，研究利用层次分析法（AHP）与模糊综合评价（FCE）构建了一个多层次综合评价模型，计算出PFAS与各蛋白质结合的综合指数（CI），从而全面评估了不同PFAS的结合能力。进一步地，作者采用LASSO回归结合多元线性回归（MLR）对大量分子描述符进行筛选和建模，成功构建了描述PFAS与蛋白相互作用的QSAR模型，并利用Shapley值（SHAP）分析定量评估了各关键描述符的重要性。最后，为拓展模型的应用范围，研究引入了Kronecker正则化最小二乘法（Kron-RLS）模型，通过构建分子及蛋白相似性矩阵，预测了PFAS与新靶点——G蛋白偶联受体40（GPR40）之间的结合亲和力。实验结果表明，QSAR模型和Kron-RLS模型均具有较高的预测精度，其中Kron-RLS模型在GPR40上的R2值高达0.94，证明了该方法在跨靶点预测方面的优势。整体而言，本文建立了一套多方法融合的计算模型，既大幅降低了实验成本，也为理解PFAS介导的毒性机制提供了理论支持，对环境风险评估和相关毒理研究具有重要意义。
图1.（a）HSA、（B）PPARγ、（c）TTR和（d）GPR 40-PFAS分子对接数据的统计分析。
图2. PFAS与HSA、PPARγ和TTR综合结合亲和力的QSAR模型。（a）QSAR模型的散点图。绿色点对应于训练集，红色点对应于验证集;（B）QSAR模型的SHAP分析。
图3.（a）通过Kron-RLS模型计算的不同PFAS类别的预测结合亲和力比较。散点图报告了95%置信区间的平均值;（b）GPR 40上的结合口袋（活性位点）;（c）GPR 40-PFOS的结合模式分析。
本研究的创新点在于首次将分子对接、QSAR建模以及Kron-RLS多模型机器学习方法有机结合，构建出一套全新的PFAS–蛋白结合预测体系，实现了对传统实验方法成本高、效率低的有效突破。作者不仅利用分子对接技术精确计算了PFAS与HSA、PPARγ、TTR之间的结合能，进一步采用层次分析法和模糊综合评价对多蛋白数据进行整合，系统地量化了各类PFAS的结合能力，而且通过LASSO回归和多元线性回归筛选出反映分子电荷分布、范德华能量及轨道能级等特征的关键描述符，为理解PFAS与蛋白相互作用提供了微观结构依据。尤其值得一提的是，本文创新性地引入了Kron-RLS模型，通过构建分子及蛋白质的相似性矩阵，成功预测了新靶点GPR40与PFAS之间的相互作用，其预测精度达到R2为0.94，显著提升了跨靶点预测的可靠性。该模型不仅揭示了不同官能团（如磺酸基、羧酸基及磷酸基）对蛋白结合能力的影响，还指出了碳链长度对分子疏水性及结合能力的关键作用。这些发现为深入理解PFAS介导的毒性机制提供了重要理论依据，并为未来在环境污染物快速筛查及风险评估方面开辟了新途径，展现出广阔的应用前景与深远的科学意义。
文章DOI：10.1016/j.jhazmat.2025.138069声明：
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