免疫性血小板减少症（ITP）是一种自身免疫性出血性疾病，其主要病理特征为血小板破坏加速伴生成不足。糖皮质激素（CS）是ITP的初始治疗方法，但其疗效在不同患者间存在显著差异，且缺乏准确预测方法。近年来，肠道微生物组作为免疫调节的重要因素，在自身免疫疾病和癌症免疫治疗中的预测价值逐渐受到关注，但其在ITP治疗反应预测中的应用尚处于探索阶段。Advanced Science 上发表的新文章通过分析ITP患者的肠道微生物组和临床数据，构建了一个能够有效预测患者对糖皮质激素治疗反应的模型，为ITP的个性化治疗提供了新的生物标志物和决策支持工具，但需要在更大规模的队列中进一步验证其可靠性和普适性。
标题：Correlation Between Fecal Microbiota and Corticosteroid Responsiveness in Primary Immune Thrombocytopenia: an Exploratory Study
期刊：Advanced Science（IF 14.3）
出版商：Wiley
发表：2025年3月5日
DOI：https://doi.org/10.1002/advs.202410417
关键词：生物标志物 | 肠道微生物组 | 肠道菌群 | 免疫性血小板减少症 | 机器学习
技术手段：宏基因组、MaAsLin、机器学习算法
核心思路：
数据来源：从多个医院收集212名ITP患者和62名健康对照者的粪便样本，用于鸟枪法宏基因组测序。其中152名患者接受了CS治疗并完成了随访。
MaAsLin分析：通过控制潜在的混杂因素（如年龄、性别等），评估微生物特征（如物种丰度、多样性指数等）与临床指标之间的独立相关性。
模型构建与验证：将152名在后续随访中接受CS治疗的患者分为训练组和测试组后，用LR、DT、RF、SVM、GBM和NN算法构建模型；通过训练集和测试集对模型进行内部和外部验证，并用多个指标（如AUROC、PR AUC、MCC、敏感性、特异性等）评估模型性能。
研究首先通过CCA分析确定年龄与肠道微生物组的组成显著相关。而以年龄为固定效应的MaAsLin分析显示，受试者的血小板计数与特定细菌种类丰度负相关。接下来的PCoA分析显示，不同ITP亚组（如新诊断/持续性ITP、慢性ITP）以及Y/N-CS组的HCs和ITP患者的肠道微生物组均存在差异（图1a，c）。具体来讲，ND/持续性ITP患者的肠道微生物组丰富度显著降低，Y-CS和N-CS组的ITP患者的微生物组丰富度和均匀度存在差异（图1b，d）。最后，研究用MaAsLin分析进一步确认只有与病程相关的亚组与肠道微生物群有显著关联（图1e）。
通过宏基因组测序分析，研究进一步揭示了CS治疗前后ITP患者的肠道微生物组变化。CS治疗前后，患者的某些肠道微生物组在属和物种水平上发生显著变化。在属水平上，治疗后的厚壁菌门的相对丰度增加，而拟杆菌门的相对丰度降低（图2a，b）。在物种水平上治疗前后存在21种差异显著的物种，其中四个物种在排除年龄和性别影响后，仍与治疗显著关联（图2c，d）。这些发现表明CS疗法可能在物种水平上影响ITP患者的肠道微生物群。
为进一步确认ITP组间的肠道菌群异质性是否决定了CS疗效，研究将接受CS治疗的患者分为CS反应者（R组）和无反应者（NR组），以分析肠道微生物组与CS疗效的关联。研究发现，R组和NR组虽然无法通过PCoA进行区分，但NR组的肠道微生物多样性显著降低（图3a，b）。进一步分析发现，NR组中厚壁菌门相对丰度增加，而拟杆菌虽随CS治疗的NRs呈下降趋势，但仍占NR组中前十富集物种的一半（图3c-g）。R组中厚壁菌门的趋向性大大增加，包括Bacteroides ovatus、Bacteroides sp.3_1_23、Bacteroides sp.D2和Parabacteroides gordonii在内的6个物种显著富集（图3f）。
接下来，研究进行功能性宏基因组分析以确定肠道菌群特征是否影响CS疗效。PCA分析显示，R组和NR组在功能分布上存在显著差异（图5a）。R组在脂肪酸代谢、氨基酸代谢等通路上富集，而NR组在抗微生物药物耐药性、信号转导等通路上富集（图5b）。利用Mann-Whitney U 检验，研究筛选出10个两组间差异显著的功能模块（图5c）。值得注意的是，与citrate cycle相关的模块在R组中的代表性过高，丰度更高。功能分析表明，肠道菌群失调会干扰疾病和治疗期间的生理代谢功能。
为了测试肠道微生物组是否可以用作生物标志物来预测ITP患者对CS治疗的临床反应，研究基于肠道微生物分类和功能成分构建了机器学习模型来预测临床反应（图5a）。在六种算法中，SVM成为模型性能最好的方法，在验证集中实现了0.80的AUROC和0.96的PR AUC。相较于单独的临床特征、分类学特征、功能通路和多样性指数模型，整合分类学特征、功能通路和临床数据的SVM模型性能最佳，AUROC为0.80，PR AUC为0.96，MCC为0.37（图5b，c）。总之，结合临床、分类和功能数据的SVM模型提供了最高的分类准确性，表明肠道微生物组特征可以作为预测ITP患者对CS治疗反应的潜在生物标志物。
本文从肠道微生物组的角度出发，结合机器学习算法构建了一个能够有效预测ITP患者对糖皮质激素治疗反应的预测模型。该模型利用了包括性别、年龄、病程、血小板计数、出血评分等临床数据，以及特定微生物物种、alpha多样性、KEGG途径和微生物模块等综合特征集，展现出较高的预测准确性（AU ROC=0.80，PR AUC=0.96），为ITP的个性化治疗提供了新的生物标志物和决策支持工具。此外，研究还揭示了CS治疗前后肠道微生物组成的动态变化，以及这些变化与治疗响应之间的关系，为未来开发基于微生物组的干预策略提供了理论依据。
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