道阻且长，回顾TIGIT在小细胞肺癌免疫治疗领域的发展之路

TIGIT是一种在免疫细胞表面高表达的共抑制受体，其在活化的T细胞，包括调节性CD4⁺T细胞、效应性CD8⁺T细胞、调节性T细胞（Tregs）以及NK细胞等这些细胞表面均有表达 ^[4]。其分子结构包括：细胞外含脊髓灰质炎受体（PVR）特征基序的免疫球蛋白可变结构域；I型跨膜结构域；基于酪氨酸的免疫受体抑制基序（ITIM）和免疫球蛋白酪氨酸尾部（ITT）样基序组成的胞内结构域。连接蛋白和Necl家族中的CD155、CD112和CD113均为TIGIT的配体，其中 CD155与TIGIT具有高亲和力，是TIGIT的主要配体^[5]。临床前研究表明，TIGIT阻断可以逆转免疫细胞功能障碍，发挥抗肿瘤作用^[6]。

研究发现，TIGIT/CD155、PD-1/PD-L1均在SCLC肿瘤组织中高表达。此外，在与TIGIT共表达的抑制剂受体中，PD-1是优先共表达的，同时TIGIT也是PD-1⁺CD8⁺T细胞上最常见的共表达免疫检查点受体。TIGIT的表达与CD8⁺T细胞的浸润以及PD-1在T细胞上的表达有强相关性。研究表明，CD226表达对PD-1/PD-L1或TIGIT共阻断的有效性至关重要^[7]。双重阻断TIGIT和PD-1/PD-L1有可能成为一种新的有效的抗肿瘤免疫方式。

II期CITYSCAPE研究率先报道了TIGIT抑制剂Tiragolumab联合阿替利珠单抗治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效结果，提示PD-1/PD-L1和TIGIT双重阻断与单独使用单检查点抑制剂相比有更好的抗肿瘤疗效潜力^[8]。然而遗憾的是，Tiragolumab针对ES-SCLC一线治疗开展的III期临床研究——SKYSCRAPER-02未达无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的双重主要终点^[9]。该研究评估了Tiragolumab或安慰剂联合阿替利珠单抗及卡铂和依托泊苷（EP）方案治疗ES‑SCLC的有效性和安全性。研究结果表明，Tiragolumab联合阿替利珠单抗组和安慰剂联合阿替利珠单抗组的安全性相当，3-4 级治疗相关不良事件（TRAE）发生率相似（52.7% vs 55.7%）。但Tiragolumab联合阿替利珠单抗组相较于安慰剂联合阿替利珠单抗组未显示出疗效和生存获益：中位PFS分别为5.4个月和5.6个月（HR=1.11，P=0.3504），中位OS分别为13.11个月和13.14个月（HR=1.14，P=0.2859）。

无独有偶，近期2024 SITC年会公布的III期KEYVIBE‑008研究也未达到其主要终点OS^[3]。KEYVIBE-008研究评估了vibostolimab与帕博利珠单抗的联合固定剂量制剂（vibostolimab/帕博利珠单抗）联合化疗对比阿替利珠单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性，并在期中分析中将OS无效阈值设定为P=0.5391。该研究纳入460例患者随机分配至vibostolimab/帕博利珠单抗联合化疗组（230例）和阿替利珠单抗联合化疗组（230例）。结果显示，vibostolimab/帕博利珠单抗组与阿替利珠单抗组的中位OS分别为11.5个月和12.9个月（HR=1.26；95% CI：1.00-1.59；P=0.9762），达到了主要终点OS的预先指定无效标准。两组的中位PFS分别为5.3个月和4.5个月（HR=1.01；95% CI：0.82-1.23）。确认的ORR分别为71.7%和74.8%。安全性方面，两组TRAE发生率分别为66.8%和57.2%；分别有39.3%和29.7%的患者发生了免疫介导的不良事件和输液反应，其中≥3级的发生率分别为14.8%和3.5%，这与双免疫检查点抑制剂治疗的特点一致。

基于整体获益及风险评估，KEYVIBE‑008研究者终止了vibostolimab/帕博利珠单抗治疗，患者改用阿替利珠单抗治疗。至此，TIGIT抑制剂联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗SCLC的临床价值受到严峻挑战。尽管如此，两项大型III期临床研究的疗效和安全性结果仍然为未来相关机制的药物开发提供了宝贵的经验和数据支持。

总体而言，尽管TIGIT抑制剂联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗SCLC在理论上是可行的，但TIGIT抑制剂联合PD-L1/1治疗的探索未能成功给ES-SCLC的免疫治疗开辟方向。未来，或需要更深入地了解联合抑制TIGIT与PD-1/PD-L1的肿瘤免疫逃逸机制，或寻找生物标志物细分获益人群，或进行新类型的药物开发。