中文标题：使用计算机模拟方法通过 AlphaFold2 预测潜在内分泌干扰化学物质与整个人类蛋白质组的相互作用.英文标题：Interactions of Potential Endocrine-Disrupting Chemicals with Whole Human Proteome Predicted by AlphaFold2 Using an In Silico Approach.与蛋白质的结合是一个关键的分子启动事件，环境污染物通过它对人类产生毒性作用。先前的研究受到三维 (3D) 蛋白质结构可用性的限制，并且仅关注一小部分环境污染物。这项研究利用 AlphaFold2 预测的高精度 3D 蛋白质结构，探索了通过 20,503 种人类蛋白质和 1251 种潜在内分泌干扰化学物质之间的分子对接获得的超过 6000 万种相互作用。总共获得了66,613,773个对接结果，其中1.2%被认为是高结合的，因为它们的对接分数低于-7。预计单核细胞向巨噬细胞分化因子 2 (MMD2) 与最多数量的环境污染物 (526) 发生相互作用，其中多氯联苯和多氯二苯并呋喃占很大比例。降维和聚类分析揭示了不同的蛋白质谱，其特征是对全氟烷基和多氟烷基物质（PFAS）、邻苯二甲酸盐类化学物质和其他污染物具有高结合亲和力，与其独特的富集途径一致。进一步的结构分析表明，具有高比例带电氨基酸残基、相对较低的 α 螺旋含量和高 β 片层含量的结合口袋比其他结合口袋更有可能与 PFAS 结合。这项研究提供了对影响人类健康的各种污染物的毒性途径的见解，并为建立和扩展基于不良结果途径的模型提供了新的视角。
图 1. 环境污染物的来源、聚类和代表性化合物。（A）环境污染物的来源和摘要。（B）半径 < 3 下的 1251 种环境污染物的聚类。（C）10 种污染物的代表性化合物。
图 2. 与 MMD2 结合的化合物及其结合模式。(A) 总共有 526 种化合物根据筛选标准和代表性化学物质与 MMD2 结合。(B) MMD2 结合口袋和与五种代表性化学物质的结合模式。
图 3. 与 10 个簇中的化合物结合的高结合蛋白的生物信息学分析。（A）与 10 个簇中的化合物结合的蛋白质数量。（B）与超过 5% 的化合物结合的蛋白质的 PCA 结果。（C）与超过 5% 的化合物结合的蛋白质的 KEGG 分析。
图 4. 通过 PCA 聚类的三组特异性蛋白质结合位点的结构分析。(A) 组特异性蛋白质结合位点中氨基酸组成的分类。(B) 组特异性蛋白质结合位点的二级结构组成。(C) PFAS 特异性蛋白质结合位点的结构聚类。(D) 从 PFAS 特异性蛋白质结合位点簇中鉴定出的代表性蛋白质。
这项研究的创新点在于首次使用AlphaFold2预测整个人类蛋白质组的三维结构，并通过分子对接分析了1251种潜在内分泌干扰物质（EDCs）与蛋白质的相互作用。通过6600万次对接，发现约1.2%的结合结果具有强结合力。研究还发现，含有高比例带电氨基酸残基的蛋白质结合口袋更容易与PFAS等污染物结合，且PFAS比邻苯二甲酸酯类化合物与蛋白质的结合模式有显著差异。研究结果揭示了EDCs与蛋白质相互作用的潜在毒性机制，提出了这些化学物质对人类健康的长期风险。此外，基于该数据的KEGG通路分析进一步表明，这些高结合蛋白与化学物质可能对代谢、类固醇激素合成和神经传导等关键生理过程产生重要影响。
文章DOI：10.1021/acs.est.4c03774声明：
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