不做实验发Nature Communications？机器学习与多组学新思路，特适合用来申报国自然~

不是实验做不起，而是生信更有性价比。当前，机器学习与多组学分析相结合是生物信息学领域的热门趋势。要学，咱就学最新思路，合理应用这俩方法，机器学习能够极大地增强组学数据的分析能力，使其分析效果事半功倍。今天馆长就为大家带来了多组学的最新思路，轻轻松松拿下顶刊！让我们一起来看看Ta的过人之处吧！

馆长为大家带来的就是发表在《Nature Communications》上的“Multi-omic lineage tracing predicts thetranscriptional,epigenetic and geneticdeterminants of cancer evolution”。

1，多组学整合测序+机器学习分析方法：方法简单，性价比高。作者用了单细胞多组学谱系追踪（Single-cell multi-omic lineage tracing）、单细胞RNA测序（Single-cell RNA-seq, scRNA-seq）、单细胞多组学分析（Single-cell multi-omics）、基因组条形码（Genetic barcodes）、染色质可及性测序（ATAC-seq）、CRISPR干扰（CRISPR interference, CRISPRi）、全基因组测序（Whole-exome sequencing, WES）、CisTopic等多种方法，同时分析癌症细胞的遗传、表观遗传和转录特征，为理解癌症的异质性和进化提供了新的视角。

2，前期测序文章是完美的国自然研究基础：1）14分+的NC作为国自然研究基础，自然是拿得出手的，而且很有竞争力；2）多组学测序的结果，能给出创新性高的靶向基因，正好作为后期机制研究的目标。这可比文献里找出的基因创新性高多了。

本研究逻辑性和论证强度都很高！快跟馆长一起看看作者到底是怎么设计安排的吧！

（纯测序，还不靠大样本量来堆数据，既省钱还省事，再结合机器学习方法，并且非肿瘤疾病还能用，可算是各种buff叠满了！紧跟馆长的步伐，通过创新的研究方案和深入的数据分析，咱也可以设计顶刊思路。如果小伙伴在研究思路或技术实现上遇到任何难题，欢迎随时联系馆长，馆长全程为你提供专业的服务和支持~）

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题目：多组谱系追踪预测癌症进化的转录、表观遗传和遗传决定因素

杂志：Nature Communications

影响因子：IF=14.7

发表时间：2024年9月

研究背景

癌症存在表型不同的亚群，这些亚群可能被预设为不同的发展命运。遗传因素和表观遗传因素都可能驱动癌症的进化，但目前对于这些过程是否以及如何在癌症克隆中预先编码还知之甚少。

研究思路

主要结果

1 SUM159PT表现出高度的转录可塑性，包括三个不同的亚群：S1、S2和S3

使用三阴性乳腺癌（TNBC）细胞系SUM159PT作为模型，通过单细胞测序和表型分析研究了癌细胞促进肿瘤起始和逃避细胞毒性治疗的能力。发现SUM159PT细胞系具有高度的转录可塑性，并包含三个转录稳定的亚群（S1、S2和S3），这些亚群具有不同的基因表达特征和生物学功能，可能与肿瘤的起始和治疗反应有关。

图1 谱系追踪鉴定转录稳定的TNBC细胞亚群

2 SUM159PT转录异质性在原发肿瘤中重现

为了评估SUM159PT细胞系中稳定的转录程序是否与原发性TNBC肿瘤中的相关，利用METABRIC和TCGA数据库分析显示，特定的转录特征（如S1和S2）与肿瘤的基础亚型有显著关联，这表明SUM159PT中的这些稳定转录程序能够反映更广泛的基底肿瘤特征。

图2 肿瘤启动克隆是复发性的，起源于S1和S3亚群

3 S3方案在化疗后具有选择性生长优势

探讨了SUM159PT细胞对紫杉醇的体外和体内反应，发现药物处理能显著影响克隆选择，且存活的克隆具有预先编码的存活和增殖潜能。在体外和体内实验中显示，与S3亚群相关的克隆表现出更高的药物耐受性，而S1亚群则在药物处理后相对减少。

图3 耐药克隆是反复出现的，并在S3细胞中富集

4 ATAC模块概括了基因表达簇的多个DNA亲本模块

研究发现，相同的ATAC模块中的区也可以在相同的细胞中找到，并且这种模式可以在不同实验复制中保持一致。将特定的ATAC模块与S1、S2或S3等转录或克隆亚群联系起来，其中某些模块如模块1和模块20与特定的亚群表现出强烈的关联性。

此外，ATAC模块的活性（模块AUC）与相应亚群中基因的表达水平正相关，这支持了ATAC模块包含调控特定转录程序的调控元件的观点，表明这些模块可能在基因表达调控中起着重要作用。

图4 一个主要的DNA可及性程序预测肿瘤的发生，并与S1和S3亚群相关

5 肿瘤启动克隆具有共同的染色质启动状态

揭示了特定的ATAC模块，如模块1，与肿瘤起始能力（TICs）有显著关联，这表明肿瘤起始能力可能与预先存在的表观遗传状态相关。

通过CRISPR干扰，发现这些模块中的特定区域对附近基因如COL6A1和COL6A2的表达具有调控作用，从而验证了这些表观遗传元件在基因调控中的直接作用。

图5 选定模块1区域的沉默触发近端基因转录的减少

6 耐药亚群的一个子集表现出预先存在的基因组扩增

研究发现，ATAC模块20与S3亚群有较高的相关性，且与药物耐受性增强有关，这表明S3亚群中存在特定的基因组扩增，如11号染色体11q23-11q24区域的扩增，可能与药物耐受性有关。

此外，即使在一轮治疗后，这些扩增的克隆仍能在后续治疗中表现出一定程度的药物耐受性，暗示了这些克隆可能保留了对治疗的记忆。

图6 耐药克隆显示chr11扩增

7 两个不同的克隆谱系可以进入药物耐受状态

研究发现，11q23-11q24区域的扩增主要出现在S3亚群中，与药物耐受性有关，而通过单细胞时间进程分析实验揭示了SUM159PT细胞在体外药物耐受过程中存在两条不同的转录轨迹，这些轨迹可能与不同的遗传背景相关。

研究还发现，药物耐受性克隆（DTCs）在治疗后表现出显著的转录变化，并且这些变化与特定的克隆谱系有关，揭示了癌细胞在药物压力下适应和进化的复杂性。

图7 耐药克隆来源于两个不同的谱系

文章小结

研究者们使用单细胞多组学谱系追踪和表型分析，探究了在同一癌症群体中，哪些预测性特征与肿瘤启动或药物耐受性相关。强调了癌症进化中并存的遗传、表观遗传和转录决定因素，揭示了预先编码的肿瘤表型的分子复杂性，为理解癌症的复杂性和治疗抵抗性提供了新的视角，并可能有助于开发新的治疗策略。读完此篇，宝子们是不是有很大的启发呢？馆长悄悄告诉你，学会运用多组学分析 + 实验验证，咱就不缺创新性与可行性了，馆长学完，不由地佩服，仔细研读他们的研究设计、分析思路！如果你感兴趣的话，后台滴滴馆长，馆长立即为你奉上原文，不止原文，馆长还可以为你提供最前沿的思路方向！各位小伙伴抓紧行动起来吧，如有技术或者思路困惑可随时滴滴馆长~

馆长有话说

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参考资料：

[1] Nadalin, F., Marzi, M.J., Pirra Piscazzi, M. et al. Multi-omic lineage tracing predicts the transcriptional, epigenetic and genetic determinants of cancer evolution. Nat Commun 15, 7609 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-51424-4