GSK/iTeos：超20亿美元合作引进的抗TIGIT抗体组合疗法2期临床试验结果积极

关于Belrestotug

Belrestotug（EOS-448，GSK4428859A）是一种Fc活性人免疫球蛋白 G1 或 IgG1单克隆抗体(mAb)，旨在通过与TIGIT和 FcγR结合的多方面免疫调节机制来增强抗肿瘤反应；FcγR 是免疫反应的关键调节因子，可诱导细胞因子释放和抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。

2021年6月，iTeos与GSK联合宣布，双方将合作开发和推广EOS-448，共同承担EOS-448全球开发成本，并将在美国共同商业化并平均分配利润；在美国以外，GSK将获得产品商业化的独家许可，iTeos将获得销售分层版税。根据合作协议条款，iTeos将获得6.25亿美元的预付款；当EOS-448达到一定的开发和商业里程碑，iTeos将有资格获得额外的14.5亿美元里程碑付款。

在一项多中心、首次人体 I/IIa 期临床试验中，评估了EOS-448单药治疗晚期实体瘤患者的安全性、药代动力学 (PK)、药效学 (PD) 和初步临床活性。数据收集截止时间为2020年12月15日，结果显示：

• PK 分析表明，EOS-448血浆暴露量与剂量增加成正比。

• PD 评估显示，在整个给药间隔内，TIGIT响应时间延长且保持不变，这与从最低剂量水平开始的抑制性 Treg 细胞 (CD4+CD25+CD127) 的显着消耗相关。

• 在安全性方面，报告了 54 起归因于研究治疗的不良事件，其中 16 起被认为与免疫相关；最常见 (>10%)的相关不良事件 (AE) 包括1-2 级皮疹和瘙痒,未观察到与药物相关的 3-4 级 AE，也未观察到剂量限制性毒性。

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关于TIGIT药物

TIGIT（也称为WUCAM、Vstm3、VSIG9）是一种在肿瘤浸润淋巴细胞中高表达的共抑制受体，在CD4+T细胞、CD8+T 细胞、NK 细胞和Treg 细胞中表达，通过多种机制抑制固有免疫和适应性免疫。

作为免疫球蛋白超家族的一种受体，TIGIT参与了一个复杂的调控网络，涉及多个抑制性受体，如CD96、CD112R（也称 PVRIG）、一个竞争性共刺激受体（CD226）和多个配体（如 CD155、CD112）。抑制性受体和共刺激受体竞争性地与同一配体结合，与CD28/CTLA-4/CD80/CD86通路有部分相似之处 。据报道，TIGIT与其配体CD155 结合后，能有效抑制 NK细胞、T 细胞等的活化。

据悉，TIGIT 在黑色素瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠腺癌、胃癌、急性髓细胞性白血病和多发性骨髓瘤组织中异常高表达；其配体 CD155 在正常组织中不表达或表达较弱，但在多种恶性肿瘤（包括结肠癌、肺腺癌、黑素瘤、胰腺癌和膀胱癌）中高表达。

与其同源配体PVR 的结合直接抑制淋巴细胞激活，使TIGIT成为是继PD-1/PD-L1 之后的新型免疫检查点；同时，TIGIT 是另一个可能与PD-1 通路协同效应的靶点，由于它可以同时阻断多个免疫抑制通路，增强抗肿瘤免疫力。PD-1/PD-L1抑制剂与新型TIGIT抑制剂结合，可进一步放大PD-L1-PD-1信号通路的抑制作用，发挥出“1+1＞2”的效果。

TIGIT/PD-1 协同作用信号通路

据不完全统计，目前在研的TIGIT药物约90余种，其中有近40种已进入临床阶段。

处于临床阶段的TIGIT药物

关于iTeos

iTeos是一家临床阶段的生物制药公司，致力于为患者发现和开发新一代免疫肿瘤疗法，拥有三个处于临床阶段的药物。

2024年第一季度，公司拥有包括现金、现金等价物在内约 5.95 亿美元，足以支撑在2027年前启动多个评估 belrestotug 与dostarlimab联用3期注册试验。

关于GSK在肿瘤领域的交易

据不完全统计，近年来GSK通过授权引进多款肿瘤药物，类别涵盖小分子抑制剂、单抗、双抗、ADC等。