7月11日，百济神州发布公告称全资间接子公司BeiGene Switzerland GmbH（简称“百济神州瑞士”）和诺华于2023年7月10日签署了《共同终止和释放协议》，协议自签署日起立即生效。终止协议生效后，诺华不再享有选择权，百济神州瑞士重新获得了开发、生产和商业化欧司珀利单抗的全部全球权利。
图1：百济神州公告（来源：公司公告）
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01/ 终止协议，诺华放弃对Ociperlimab行使选择权2021年12月19日，百济神州宣布向诺华授予独家的、基于时间的选择权，以使诺华可以通过行使该选择权获得在美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦士登、俄罗斯和日本对百济的在研TIGIT抑制剂Ociperlimab进行开发、生产和商业化的独家许可。Ociperlimab是一种人源化IgG1抗TIGIT单克隆抗体(mAb)。由于TIGIT通路被认为可与PD-1协作，最大程度抑制效应肿瘤浸润免疫细胞，并增强对抗PD-1疗法的抵抗力，因此有望成为提升抗PD-1疗法获益的一个靶点。根据诺华与百济神州在此前达成的协议，诺华已向百济支付了3亿美元的首付款，如果诺华在2023年底前行使选择权，百济将获得额外的6亿美元或7亿美元，并获得最高7.45亿美元的监管里程碑款+最高11.5亿美元的销售里程碑款+分级许可使用费，其中分级许可使用费是基于Ociperlimab在许可区域内的年度净销售额的百分比进行计算的，为20%-25%不等，在特定情況下会合理相应减少。即双方的潜在交易总额合计超过28亿美元。而本次双方宣布终止协议，实际上是诺华选择不行权，并不算真正意义上的产品“退回”。诺华做出不行权的决定是在评估临床II期数据、风险收益、竞争格局、时机、开发计划和未来投资等多方面因素后。此后，诺华不会继续进行Ociperlimab治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的临床III期研究及治疗三阴性乳腺癌的临床II期研究。至于百济神州，其表示将继续推进欧司珀利单抗与抗PD-1抗体替雷利珠单抗联合用于治疗PD-L1高表达且无致敏EGFR突变或ALK易位的一线局部晚期、不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的3期AdvanTIG-302试验的患者入组。但由于治疗方式发生变化，公司将停止一项比较欧司珀利单抗联合替雷利珠单抗与度伐利尤单抗在治疗同步放化疗（cCRT）后III期不可切除NSCLC患者的3期AdvanTIG 301试验。公司将仔细评估所有可用数据，为未来欧司珀利单抗的开发提供支持。02/ 开发几度折戟沉沙，一个高潜力与高风险并存的靶点
其实，诺华选择不行权，或许可以从TIGIT靶点的近期表现窥见一二。TIGIT是一种T细胞和NK细胞共抑制性受体，包括胞外IgV结构域、I型跨膜蛋白区和胞内结构域：经典免疫受体酪氨酸抑制基序和免疫球蛋白酪氨酸尾（ITT）基序。TIGIT在活化的T细胞、NK细胞、Treg细胞、辅助性T细胞中表达。尽管其配体至少有CD155、CD112和CD113三种，只有CD155与TIGIT的亲和力较高，CD112和CD113与TIGIT的亲和力均较弱。TIGIT靶点是于2009年被发现的，其是继PD-1/L1之后，人们翘首以盼的下一个免疫检查点重磅炸弹。肿瘤的TIGIT抑制剂进入临床试验的至少已有26个，其中进入III期临床试验的也至少4个，然而该靶点药物的研发充满挫折：- 2022年3月，基因泰克宣布PD-L1+TIGIT+化疗联合治疗小细胞肺癌的三期临床SHYSCRAPER-02没有达到无进展生存期（PFS）的主要终点。这是全球首个TIGIT三期临床失败的案例。
- 2022年5月，罗氏宣布tiragolumab+ Tecentriq一线治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性NSCLC III期SKYSCRAPER-01研究，未达到其PFS的主要终点。
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2023年2月，由于毒性原因，BMS直接终止了其TIGIT抑制剂BMS-986207的II期临床试验。
- 2023年3月，默沙东宣布其PD-1+TIGIT复方制剂MK-7684A 治疗转移性NSCLC的II期非注册KeyVibe-002研究的最新结果未达预期。
跨国药企的几度折戟，使TIGIT这个曾被寄予厚望的靶点蒙上一层阴影。可以说，TIGIT靶点是一个潜力与风险并存的靶点。而面对如此多的前车之鉴，诺华怎能不担心？当然，这些失败的案例并不代表TIGIT靶点就没希望了。在2023年ASCO大会召开之前，罗氏公布了TIGIT单抗tiragolumab 1b/2期临床试验数据。在一度陷入阴霾之后，TIGIT靶点迎来了一个久违的好消息。罗氏评估了tiragolumab与目前肝癌一线疗法阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A疗法）联用，一线治疗晚期肝细胞癌患者的效果。结果显示，三药联合组的客观缓解率（ORR）为42.5%，而在T+A疗法组ORR仅为11.1%。在中位无进展生存期（mPFS）这一指标上，三药联合组为11.1个月，比T+A疗法组的无进展生存期高出了4.2个月的时间。
图2：MORPHEUS的1b/2期临床试验（来源：2023 ASCO）不过，该试验结果只是一个小样本的数据，是否存在偶然性还需谨慎看待。目前，百济神州的TIGIT欧司珀利单抗的研发进度已经进入全球前三，预计将在年内读出欧司珀利单抗的两项非小细胞肺癌的数据。但此时却失去了诺华在海外的加持，无疑加重了公司的研发压力。TIGIT欧司珀利单抗是否能逆风翻盘呢？等待百济在下半年的临床数据。最后，请不要轻易对一个靶点的未来下定论。毕竟只要还处于临床研发阶段，一切试验数据都有可能被更新重建。不过，只要还有药企还愿意去研究尝试，那么希望就还在。不断尝试不断失败，不断失败不断尝试......创新药的研发不就是如此么。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！
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