大医仑道 | 陈钢教授：巧用机器学习模型预测仑伐替尼单药或联合TACE治疗uHCC疗效

陈钢教授：肝细胞癌（HCC）是世界范围内最为常见的原发性肝癌，其治疗极具挑战性。尽管近年来在HCC的诊断和治疗方面取得了显著成果，但患者预后仍不理想。肝切除术仍然是HCC根治性治疗的主要方法，但大多数患者初诊时已处于晚期，失去了手术治疗机会。对于不可切除肝细胞癌（uHCC）患者，可采用分子靶向治疗、免疫治疗或介入化疗等多种治疗方法。然而，由于肿瘤异质性导致部分接受全身治疗的HCC患者临床获益有限，寻找可预测全身治疗，尤其是分子靶向治疗和免疫治疗应答的生物标志物，成为临床上亟待解决的问题。

因良好的耐受性和成本效益，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）仑伐替尼已被广泛用于晚期HCC的一线治疗。既往研究证实仑伐替尼非劣效性于索拉非尼，且客观缓解率（ORR）更高，但由于肿瘤的异质性，仍有部分HCC患者对仑伐替尼治疗无应答，遴选出对仑伐替尼有积极应答的潜在HCC患者对于优化靶向治疗策略和最大限度地提高治疗成功率至关重要。一些研究评估了可预测仑伐替尼疗效的生物标志物，包括临床病理、影像学和生物学特征，然而影像组学在预测仑伐替尼治疗反应中的预测性能仍然不明确，并且目前没有令人信服的证据证实其在临床实践中的预测价值。

影像组学是基于人工智能和医学成像的一个新兴研究领域，通过定量图像分析，影像组学可作为HCC诊断和预后的非侵入性生物标志物。近年来，机器学习在肝病领域也越来越受到关注。其优点是生成的预测模型比传统方法更有效、准确，在肝脏疾病的诊断、治疗和预后中得到广泛应用。基于此背景，本研究评估了影像组学预测仑伐替尼治疗反应的作用，并构建新的机器学习影像组学模型，以预测仑伐替尼单药治疗uHCC的反应。

陈钢教授：本研究回顾性分析了3家医疗中心2018年12月至2021年12月接受仑伐替尼单药治疗的541例uHCC患者的临床资料，其中温州医科大学附属第一医院的453例患者分配至训练队列，海军军医大学第三附属医院（东方肝胆外科医院）和浙江中医药大学附属第一医院的88例患者分配至外部验证队列。根据相同的纳入和排除标准评估所有分配至训练队列和外部验证队列的HCC患者接受仑伐替尼单药治疗后的肿瘤缓解情况，最终109例符合条件的患者纳入后续分析，训练队列74例，外部验证队列35例。大多数患者的基线特征在训练队列和外部验证队列之间无显著差异，后续我们进一步收集了患者增强CT影像资料分析其与临床治疗预后的相关性。该研究主要有三大发现：

一是仑伐替尼单药治疗有应答者的OS、PFS较无应答者显著更长，准确预测治疗反应至关重要。109例接受仑伐替尼单药治疗的HCC患者，32例（29.4%）部分缓解（PR），33例（30.3%）疾病稳定（SD），44例（40.4%）疾病进展（PD）。客观缓解率（ORR）为29.4%（32/109），疾病控制率（DCR）为59.6%（65/109）。与无应答者相比，有应答者的总生存期（OS）（HR=0.21，95%CI: 0.12~0.36, P<0.001）和无进展生存期（PFS）（HR=0.14, 95%CI: 0.09~0.22, P<0.001）显著更长，这体现了仑伐替尼在改善患者生存预后中的重要作用，进一步强调了准确预测仑伐替尼治疗反应的重要性。

二是基于影像组学特征确定的亚型1较亚型2患者的ORR更高、PFS更长。从治疗前CECT图像ROI中提取影像组学特征。经过筛选，每例患者共获得224个影像组学特征，其中动脉期和门静脉期各112个特征，通过Z-score标准化和独立样本t检验，去除199个相似特征，保留25个差异化影像组学特征用于进一步分析。基于筛选出的25个影像组学特征，通过无监督聚类机器学习方法，109例仑伐替尼单药治疗的HCC患者明显分为两种亚型。在69例亚型1患者中，28例（40.58%）接受仑伐替尼治疗后获得客观缓解；在40例亚型2患者中，仅观察到4例（10%）患者接受仑伐替尼治疗后有应答。亚型1患者的ORR有更高的趋势（P=0.001），24例（34.78%）PD，17例（24.64%）SD，而亚型2患者中，20例（50%）PD，16例（40%）SD，这两种亚型之间的这些结果存在显著差异（P=0.003）。此外，研究还比较了基于不同影像组学特征确定的HCC亚型之间的生存情况，发现两种亚型之间的OS无差异（P=0.402），但ORR较高的亚型1患者在PFS方面显示出显著的生存优势（HR=1.69, 95%CI: 1.02~2.82, P=0.027）。以上数据表明，仑伐替尼单药治疗应答者和无应答者之间存在本质的影像组学特征差异。

三是基于CECT特征构建的机器学习影像组学模型对仑伐替尼单药治疗的反应具有良好的预测性能。为了使结果更具说服力，研究使用了10种机器学习算法来生成预测模型，并进行十折交叉验证。结果显示，机器学习分类器对仑伐替尼治疗的反应表现出强大的预测能力，其中AutoGluon算法表现出最高性能。训练队列中AutoGluon算法的准确率最高，为88.5%，AUC为0.97，灵敏度为84.6%，特异度为92.3%，阳性预测值为92.0%，阴性预测值为86.0%。在其他9种机器学习算法中，logistic、神经网络、naïve Bayes、SVM、LightGBM和XGBoost的平均AUC>0.7，随机森林的平均AUC>0.8，表明它们也对预测仑伐替尼治疗的反应具有优秀的性能。在外部验证队列中，预测仑伐替尼应答的AUC相对稳定，与训练队列的表现一致。使用随机森林、naïve Bayes和AutoGluon预测模型的准确率分别为90.1%、84.1%和86.1%，AUC分别为0.96、0.91和0.93[1]。机器学习影像组学模型在训练队列和外部验证队列的预测性能均令人满意，表明影像组学联合机器学习在预测uHCC对仑伐替尼单药治疗的反应方面具有良好的临床价值。

陈钢教授：机器学习影像组学模型可用于优化治疗策略和指导临床决策。通过将从治疗前CECT图像中提取的影像组学特征输入到机器学习算法中，提供了对仑伐替尼治疗产生阳性反应的概率。如果此机器学习影像组学模型预测uHCC患者对仑伐替尼有良好的反应，应推荐使用仑伐替尼。当前的机器学习影像组学模型有助于预测uHCC患者对仑伐替尼单药治疗的应答，这为优化HCC治疗策略和指导临床决策提供新的参考。本研究发现机器学习影像组学模型对仑伐替尼单药治疗的反应具有良好的预测性能，在此基础上，可进一步拓展研究方向，使用该模型预测以仑伐替尼为基础的方案治疗uHCC的反应。

陈钢教授：本研究旨在利用uHCC患者的人口统计学特征、治疗前血清生物标志物和肿瘤特征，通过使用5种机器学习算法建立预测模型，来预测仑伐替尼+TACE联合治疗的疗效。我们回顾性收集了2020年1月至2021年12月在温州医科大学附属第一医院和浙江中医药大学附属第一医院两家医学中心接受仑伐替尼+TACE联合治疗的uHCC患者的数据。根据纳入和排除标准，本研究共纳入了125例uHCC患者，其中42例（33.6%）患者出现PD，49例（39.2%）疾病稳定（SD），34例（27.2%）达到部分缓解（PR）。无应答组（PD+SD）共91例患者，应答组（PR）有34例患者。本研究使用递归特征消除（RFE）算法从所有64个临床特征中筛选最重要的前40个特征，并建立了预测模型。

结果显示，预测模型的预测性能令人满意，AUC为0.74~0.91。SVM模型和随机森林（RF）模型的准确度最高（86.5%），RF模型的AUC最大（0.91）。此外，使用SHAP（Shapley Additive exPlanation）汇总图和决策图展示了前40个特征对仑伐替尼+TACE联合治疗疗效的影响，确定了10个最重要的预测因素，包括血清K、低密度脂蛋白、D-二聚体、红细胞、谷丙转氨酶、白蛋白、单核细胞、肿瘤大小、甘油三酯和年龄[2]。此外，应用SHAP解释了表现最佳的RF预测模型，从而在个体化水平上对疗效预测提供了合理的解释。综上所述，本研究表明，基于临床数据利用机器学习算法建立的预测模型在预测仑伐替尼+TACE联合治疗uHCC疗效方面表现出良好的效果。机器学习与SHAP相结合可以为uHCC临床决策提供有价值的建议。