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在早期药物开发过程中，使用新型支架检索命中/先导化合物是一项重要但具有挑战性的任务。已经提出了各种生成模型来创建类似药物的分子。然而，这些生成模型使用新型支架设计湿实验室验证和靶标特异性分子的能力几乎没有得到验证。2022年11月12日，四川大学杨胜勇团队在Nature Communications 发表题为“Generative deep learning enables the discovery of a potent and selective RIPK1 inhibitor”的研究论文，该研究提出了一种生成深度学习（GDL）模型，一种分布学习条件递归神经网络（cRNN），用于为给定的生物靶点生成量身定制的虚拟化合物库。然后将 GDL 模型应用于 RIPK1。针对生成的定制化合物库进行虚拟筛选和随后的生物活性评估，从而发现了一种有效的选择性RIPK1抑制剂，该抑制剂具有以前未报道的支架RI-962。该化合物在保护细胞免受坏死性凋亡方面显示出有效的体外活性，并且在两种炎症模型中具有良好的体内功效。总的来说，这些发现证明了研究者的GDL模型在用未报告的支架生成命中/先导化合物方面的能力，突出了深度学习在药物发现中的巨大潜力。鉴定化学结构与市场上已有或正在开发的活性化合物大不相同的新起始活性化合物是药物开发早期阶段的关键一步。这项任务主要是通过对一组已知的化学库进行物理或虚拟的高通量筛选来完成的。然而，由于现有化学库的结构多样性有限，以及各种公司和研究所的反复筛选，用新的支架检索活性化合物和建立知识产权变得越来越困难。已经提出了从头分子设计，通过计算生成具有所需性质的新分子作为该问题的解决方案。这些方法也主要基于片段，生成的分子的质量和多样性在很大程度上取决于片段库和用于片段组装的算法。最近，生成深度学习（GDL）已成为一种有前途的从头分子设计方法。其中深度神经网络用作生成模型。这种方法是一种完全数据驱动的从头分子设计策略，不需要明确的设计规则，也可以避免上述片段问题。它引起了很多关注，已经建立了几个GDL模型来生成分子，这些模型的详细描述或比较可以在最近的几篇评论中找到。在这些模型中，基于RNN的模型是使用最广泛的模型，由于RNN理论体系成熟，最近提出的几个基于RNN的GDL模型在产生新分子方面取得了令人印象深刻的结果。尽管许多GDL模型（包括基于RNN的模型）在生成分子方面表现出良好的性能，但其中大多数旨在生成最佳分子以满足预定义的目标（目标导向）。这些目标导向模型强烈依赖于目标函数，这可能导致产生在数值上优越但实际上没有用处的分子。尽管大多数GDL模型已被证明在理论上是有效的，但很少有被实验室实验验证。为了解决这些问题，研究者提出了一个基于分布学习cRNN的GDL模型。结合了迁移学习、正则化增强和采样增强能够产生具有以前未报道和多种化学支架的分子。
然后将该模型应用于发现受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）抑制剂，然后进行全面的体外和体内验证。RIPK1是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与细胞存活的各种信号通路。特别是，RIPK1是程序性细胞坏死（坏死性凋亡）的关键调节因子这与各种炎症和免疫疾病的发生和发展密切相关。从机制上讲，当坏死性凋亡被诸如肿瘤坏死因子家族等刺激触发时，RIPK1将首先被激活。然后，激活的RIPK1与其下游蛋白RIPK3结合并磷酸化，后者随后募集并磷酸化假激酶混合谱系激酶结构域（MLKL）磷酸化的MLKL形成低聚物并转移到细胞膜上以执行坏死性凋亡。由于RIPK1在坏死性凋亡中的核心作用，它被认为是治疗坏死性凋亡相关疾病的有希望的靶点。在这项工作中，提出了一个基于分布学习cRNN的GDL模型，然后将该模型应用于RIPK1抑制剂的发现。首先介绍了所提出的GDL模型，然后应用该模型生成针对RIPK1的定制虚拟化合物库，并针对该库进行虚拟筛选。接下来描述了有效和选择性RIPK1抑制剂（RI-962）的检索。然后说明了RIPK1与RI-962配合物的X射线晶体结构。随后，介绍了RI-962的体外和体内作用及其药代动力学特性和安全性评价。最后是讨论和对所用方法的详细说明。RI-962可减少急性DSS诱导的结肠炎的炎症（图源自Nature Communications ）总体而言，通过使用研究者提出的GDL模型，发现了一种具有先前未报告的针对RIPK1支架的先导化合物，见证了深度神经网络在早期药物发现中的成功应用。https://doi.org/10.1038/s41467-022-34692-w服务：
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