讲真，看到今日罗氏tiragolumab联合atezo用于一线NSCLC，PFS未达显著差异的消息，小编的第一反应就是看看tiragolumab的Fc效应，说不定这是一个重复CTLA-4故事的靶点。。
回顾tigit的研究小编才发现，tigit之于罗氏真可谓亲生的靶点，因为最早的关于tigit的研究就来源于罗氏的子公司基因泰克。基因泰克率先在期刊上报道其研究团队设置若干条件后在免疫细胞中筛选，筛选出一个新发现的免疫检查点——tigit！
为了方便理解我们先说说接下来出场的角色：
配体：tigit，CD226（DNAM-1），CD96
受体：PVR（CD155），PVRL2，PVRL3
（劳驾读者记住对应关系，不然可能会有阅读/读图障碍）
如上图所示：tigit作为配体可以与PVR，PVRL2，PVRL3结合，而从PVR角度看tigit，CD226，CD96可以竞争性的与PVR结合，并且tigit与PVR的亲和力远胜于CD226与CD96。
此外tigit与PVR结合传递免疫抑制的信号，而CD226与PVR结合传递一定的增强免疫的信号，而CD96与PVR结合的作用效应暂时不明。
在tigit领域罗氏不但拔得头筹，并且多数有影响力的研究也来自其基因泰克的研究团队。
首先基因泰克在筛选出tigit是一个免疫检查点之后，还证实tigit表达最为明显的细胞分别是cd4+的Treg细胞，其次是NK细胞。但是似乎基因泰克的关注点全部放在了表达tigit的Treg细胞上。
2014年基因泰克的后续研究证实：Treg细胞表面的tigit与肿瘤组织表面的PVR结合，会抑制Th1和Th17细胞，而并不抑制Th2细胞，导致了免疫抑制。
同年基因泰克团队还发现，肿瘤浸润T cell高表达tigit，同时阻断tigit和PD1能特异性的增强CD8+ T cell的抗肿瘤效果，而阻断CD226则会抵消阻断tigit后对于CD8+ T cell的激活作用。
也就是说，阻断tigit-PVR不但能阻断其免疫抑制作用，同时也让亲和力较低的CD226更容易与PVR结合，发挥一定的促进免疫的作用。证明了同时阻断pd1与tigit可能有协同作用。
在此期间有以色列研究团队证实，在NK cell细胞上发挥主要作用的是tigit-PVR这条通路，叠加tigit与PVRL2结合一并发挥了抑制NK cell的细胞毒作用。
好，铺垫完背景我们就可以开始回到对tiragolumab的思考：
tiragolumab是一个保留了Fc效应的IgG1，也就意味着他有很强的ADCC作用和CDCC作用以及一定的ADCP作用。
（清晰度实在对不住，临时找的抱歉。但是全人源IgG1，完整的Fc段的信息还是有的）
可能敏感的小伙伴已经有了结论，这样的Fc效应选取是有冲突的。在Treg一端，tiragolumab不但阻断了其免疫抑制作用，还将Treg做了一定程度的清除，进一步增强了抗肿瘤作用。
但问题是在NK cell一端，显然tiragolumab也会造成一定的NK cell杀伤，这是万万不想要的。NK细胞虽然在免疫效应细胞中占比虽少，却可谓是免疫御林军/精锐部队，其对肿瘤的杀伤作用绝对是对得起自己的名号（nature kill）丫天然就是个杀手！！！
（无他，不放个图，文字太满，容易视觉疲劳）
所以小编个人认为，罗氏对于tiragolumab单抗的Fc效应选择，显然是过于注重自己团队的研究（侧重于tigit对Treg端的作用）。
相应的我们做个假设：tigit抗体选择IgG4或者Fc效应沉默的IgG1，结局可能会不一样：
显然没有ADCC，CDCC以及ADCP作用，对于Treg端，虽然由于不能杀伤Treg但还是降低了Treg的免疫抑制的。而对于NK cell一端则大为有利，非但不会杀伤NK cell还解除了tigit对其细胞毒的封印，可以让NK cell更好的发挥杀手本色。
此外以上讨论我们都主要讨论了Treg和NK cell，事实上效应T cell，抗原呈递细胞，巨噬细胞，并不是不表达tigit，只是不像Treg和NK cell表达高而已。
杀伤以上细胞显然也是不合理的。另外一并杀伤NK cell实际上也导致阻断tigit而使CD226更易与PVR结合发挥促进免疫作用无法实现。
所以或许阻断而不杀伤才是tigit更好的策略。
（图片来自雪球论坛：斛芸贞谈医论股）
上图说明，小编的思考模式也是部分tigit后进玩家正在尝试的，所以tigit这靶点个人认为还没死透，或许是有翻盘大戏的。
