PD(L)-1单药、联合疗法；ADC；细胞疗法……
在免疫治疗出现后，晚期宫颈癌一线治疗生存相较于化疗时代提高了三倍，在免疫联合治疗之下，PD-L1的表达状态将可能不再是限制因素。
Pembrolizumab是首个获批用于宫颈癌的PD-1抑制剂，其先后在二线和一线的获批，也为后续新药寻求上市设立了新的标准。
Pembrolizumab于2018年获FDA批准单药用于PD-L1阳性(CPS ≥1）二线人群，基于疗效数据14% ORR (9 PRs, 2 CRs)。在2021年10月，获批与化疗±贝伐珠单抗联用于PD-L1阳性(CPS ≥1）宫颈癌一线治疗，基于在名为KEYNOTE-826的III期试验，Pembrolizumab+化疗vs.化疗在PD-L1阳性人群中显示生存获益，OS HR=0.64和PFS HR=0.62。
PD-L1阳性人群PFS和OS结果
至此，Pembrolizumab与化疗联用将晚期宫颈癌一线治疗OS数据在无论PD-L1表达的所有人群中提高到了mOS 24.4 vs 16.5 mos (HR=0.67, p<0.001)，是2014年贝伐+化疗作为一线治疗约16个月的OS数据的1.5倍。
晚期宫颈癌一线治疗生存提高
这一数据的产生对后续开发的PD-(L)1抑制剂的上市申请也产生了影响。首先是Agenus的Balstilimab在2021年4月宣布递交用于宫颈癌二线治疗BLA，基于PD-L1阳性肿瘤的缓解率为20％，所有肿瘤（PD-L1阳性和阴性）的缓解率为15％，中位应答持续时间为15.4个月的数据。但到10月份Pembrolizumab获批一线治疗后，FDA认为审评其加速批准已经不合适，Agenus自愿撤回balstilimab用于宫颈癌患者的上市申请。此前Agenus申诉在试验中看到一些PD-L1阴性人群的疗效，ORR达8%，但FDA认为人数太少而不考虑；然后是再生元、赛诺菲于2022年1月宣布撤回对cemiplimab作为宫颈癌的二线治疗在FDA的上市申请，因为他们无法与FDA就上市后研究“保持一致”；他们表示将继续与世界其他地区的监管机构进行讨论。其III期试验Empower-Cervical-1试验中，cemiplimab单药相对于化疗显示生存获益，中位OS 12.0 vs 8.5 mos (HR=0.69, p<0.001)。ORR与Pembrolizumab试验数据类似，在cemiplimab组和化疗组分别为16.4%和6.3%；PD-L1表达≥1%和PD-L1表达<1%的患者的ORR分别为18%和11%。在随机对照试验中显示OS获益已经成为宫颈癌新药后续在美国寻求获批的必要条件。
Pemrbolizumab已进入辅助治疗探索，在KEYNOTE-A18试验中计划将患者随机进入Pemrbolizumab同步放化疗或单独放化疗组，最长随访2年，主要终点为OS和PFS。最近，在3月24日，阿斯利康的PD-L1单抗Imfinzi (度伐利尤单抗) 联合放化疗治疗局部晚期宫颈癌的III期CALLA研究未达到改善主要终点PFS，这为免疫治疗挑战局部晚期宫颈癌标准治疗之路增加更多风险。
从Pembrolizumab单药二线数据看，ORR仍然有限，其他免疫相关靶点联用也在不断探索，靶点包括CTLA-4、TGF-β、TIGIT 和LAG 3等。这些试验对于二线人群入组不限制PD-L1表达水平，从已公布的结果看来，在无论PD-L1表达人群中都能显示出ORR疗效。
目前PD-1与CTLA-4联用的试验中，显示疗效最优是AK104，2022年美国妇科肿瘤学会（SGO）公布结果显示，100例可评估疗效的患者评估的ORR为33.0%，其中12例（12.0%）完全缓解（CR）和21例（21.0%）部分缓解（PR），中位DoR未达到；6个月和12个月的DoR率分别为77.6%和52.9%。在64例PD-L1阳性（CPS≥1）患者中，ORR为43.8%，中位PFS为6.34个月，中位OS未达到。
两个TIGIT抑制剂的两个II期设计类似，都在与PD-(L)1抑制剂联用，随机对照PD-(L)1抑制剂单药；BMS的LAG3+PD-1组合最近2月被FDA批准用于转移性黑色素瘤一线治疗。
晚期宫颈癌二线治疗的主要联合免疫疗法
总体看来，中国宫颈癌免疫治疗新药也在加速。2022年3月，赛帕利单抗用于接受过一线或以上含铂标准化疗后进展的复发或转移、PD-L1表达阳性（CPS≥1）宫颈癌的上市申请被CDE受理，根据此前在2020年ASCO发表的数据，ORR为28% (7/25)。AK104也已经在2021年9月向CDE递交单药二线治疗的上市申请。
Pembrolizumab作为PD-L1阳性宫颈癌患者一线治疗的获批，也将影响到目前针对二线治疗的PD-(L)1抑制剂的试验，这些试验入组人群通常排除了接受过PD-(L)1抑制剂治疗。对于PD-L1阴性和PD-(L)1抑制剂经治患者治疗选择还是仅为化疗, 还需要更多种的治疗选择，其他疗法在这些高度未满足需求人群的探索中，也考虑与免疫疗法联合。
2021年9月FDA批准Tisotumab Vedotin, 靶向组织因子 (TF）的ADC，用于宫颈癌二线治疗，基于innovaTV 204试验结果，ORR达24% (25/101), 不受PD-L1表达水平限制人群更广。目前还在进行与免疫疗法的联用，在innovaTV 205试验中，与Pembrolizumab或卡铂联用于1L/2L宫颈癌, 2021年ESMO公布的联用疗法结果显示初步获益。
Tisotumab Vedotin联合Pembrolizumab用于宫颈癌的疗效
目前其他在研针对TF的ADC处于临床早期阶段，有Exelixis第二代TF-ADC、XB002和Synaffix的MRG004A，国内由乐普生物/美雅珂引进，已于2021年8月获批临床。
Lifileucel是Iovance公司开发的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，通过从患者体内提取含TIL细胞的肿瘤组织，经体外分离、筛选、扩增后，将其回输至患者体内，TIL细胞进入患者体内后随血液循环到达肿瘤部位，通过释放干扰素（如IFN-γ）、颗粒酶、穿孔素等实现杀伤肿瘤细胞的效果。LN-145 + pembrolizumab联合疗法在2021年SITC年会上公布的研究结果显示，在C-145-04第3队列的14名宫颈癌患者中， ORR为57.1%，在有应答的患者中（包括2例PD-L1阴性患者），中位随访时间为7.6个月。但细胞疗法还是会受到制备过程的限制，且95.2%以上受试者发生3-4级的不良事件，制备过程和安全性可能会是Lifileucel更广泛应用的限制。
Lifileucel联合Pembrolizumab在三种实体瘤的疗效
