人类肠道微生物组编码多种抗菌肽 (AMPs)，但 AMPs 的短长度对计算预测提出了挑战。
2022年3月3日，中国科学院微生物研究所王军及陈义华共同通讯在Nature Biotechnology 在线发表题为“Identification of antimicrobial peptides from the human gut microbiome using deep learning”的研究论文，该研究结合了多个自然语言处理神经网络模型，包括 LSTM、Attention 和 BERT，形成了一个统一的管道，用于从人类肠道微生物组数据中识别候选 AMP。
在被确定为候选 AMP 的 2,349 个序列中，化学合成了 216 个，其中 181 个显示出抗菌活性（阳性率 > 83%）。大多数这些肽与训练集中的 AMP 的序列同源性低于 40%。对 11 种最有效的 AMP 的进一步表征显示出对抗生素耐药性、革兰氏阴性病原体的高功效，并显示出对细菌性肺部感染小鼠模型的细菌负荷降低十倍以上的显著功效。总之，该研究展示了机器学习方法在从宏基因组数据中挖掘功能肽和加速发现有前景的 AMP 候选分子以进行深入研究的潜力。
抗生素耐药性病原体的出现和迅速传播导致越来越多的难以治疗的感染，并对全球健康构成威胁，因为到 2050 年全世界预计由耐药性病原体引起的与感染相关的死亡人数将占全球死亡人数最多。2017 年，世界卫生组织发布了新的抗菌药物的优先病原体清单，统称为 ESKAPE。在这些病原体中，革兰氏阴性菌，如耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌 (CRE)，由于它们能够迅速产生抗生素耐药性而受到特别关注。然而，缺乏经济激励和市场失灵导致近几十年来发现和开发努力逐渐减少，并且很少有抗生素被商业化。大量现有的抗生素和许多其他药物来源于微生物代谢物。在具有生物活性的次级代谢产物中，短肽因其高度的多样性和广泛的生物活性谱而受到广泛关注，尤其是来自细菌的大量抗菌肽 (AMP) 已被用于治疗细菌、真菌和病毒感染甚至癌症。抗生素已经从细菌 AMP 中开发出来，主要来自非核糖体合成的肽和核糖体合成的和翻译后修饰的肽。此外，II 类和 III 类细菌素可以通过核糖体合成，无需修饰即可发挥作用。这意味着它们可以直接从微生物基因组中鉴定出来，类似于真核基因组中的 AMP，例如人类 LL37（cathelicidin）。 测序技术的发展使人们能够深入了解微生物组，特别是在人体肠道中，它们对宿主代谢和免疫健康的贡献越来越得到认可。肠道微生物组编码高度多样化的基因，是抗生素抗性基因的最大储存库之一。同时，由于长期的竞争和共同进化，预计将产生大量的抗菌药物，甚至可以对抗多重耐药（MDR）细菌。根据生物信息学分析，人体肠道微生物组中大量潜在的AMP家族仍有待深入研究。从宏基因组数据中挖掘候选 AMP（图源自Nature Biotechnology ）因此，理论上，大量来自人类肠道微生物组的潜在 AMP 可以作为对抗传染性细菌的候选者的来源。然而，到目前为止，AMPs 的发现仍然主要是由实验驱动的，并且由于 AMPs 的长度相对较短和序列相似性较低，生物信息学方法仍然具有挑战性。人工智能方法，特别是自然语言处理 (NLP) 方法，可以自主学习序列特征，并可能通过识别基因组序列的特征来识别候选 AMP，甚至是同源性低的短序列。机器学习已经成功地识别出具有抗生素作用的小分子，例如 hialicin。此外，最近通过深度学习和受控数据生成的物理化学选择相结合，在计算机中生成了短 AMP，确定了这种方法的可行性。在这里，该研究证明了用于自主学习 AMP 序列特征和大规模人类微生物组数据资源的神经网络模型 (NNM) 的组合，可以发现具有高抗菌效力的 AMP。该研究构建并组合了多个 NNM，并在大型宏基因组数据中挖掘了潜在的 AMP。总共化学合成了216个新肽，其中至少181个被证实具有抗菌活性（83.8%）。在动物模型中，进一步选择鉴定了对 MDR、革兰氏阴性菌和体内感染具有高效力的 AMP。该研究工作强调了机器学习和大型宏基因组数据集相结合在改进 AMP 预测和识别新的功能性 AMP 分子方面的潜力。
https://www.nature.com/articles/s41587-022-01226-0
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