2021年7月21日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，Compugen公司宣布，在晚期实体瘤患者中，其PVRIG抗体COM701与BMS的研究性TIGIT抗体BMS-986207以及PD-1抑制剂Opdivo的三联治疗组合已在1/2期剂量递增试验中完成首例患者给药。
该研究旨在评估同时阻断三种免疫检查点通路PVRIG、TIGIT和PD-1的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性，并检验在某些肿瘤类型中同时阻断PVRIG和TIGIT以产生或增强抗肿瘤免疫反应的假设。Compugen称有望在今年第四季度报告该研究的三重联合剂量递增部门的初步数据。
COM701是一种人源化抗体，可与PVRIG高亲和力结合。PVRIG是一种新型B7/CD28样免疫检查点蛋白，这是T和NK细胞功能的重要信号通路。
PVRIG位于T和NK细胞的表面。探索PVRIG通路的研究表明，当与其配体PVRL2结合时，PVRIG会抑制T和NK细胞活性。Compugen团队在2009年通过计算发现，在DNAM轴（多受体和配体连接成家族的中心节点）上与PVRIG并行工作并与之互补的是TIGIT，当TIGIT与其配体PVR结合时，同样会导致T和NK细胞活性受到抑制。
▲dnam轴图解（图片来源：Compugen）
TIGIT是一种新兴的抑制性受体蛋白，主要在自然杀伤（NK）细胞表面高度表达，目前已有研究证实基于TIGIT的免疫治疗能够逆转NK细胞的功能耗竭，增强NK细胞介导的抗肿瘤免疫应答，有效抑制小鼠肿瘤的增长。
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虽然PVRIG和TIGIT是互补的并且属于同一生物轴的一部分，但研究表明它们实际上是不同的。PVRIG和TIGIT结合不同的配体（分别为PVRL2和PVR），它们在不同的免疫细胞类型上表达，它们的配体具有不同的表达模式。
数据显示，PVRIG在干细胞样记忆T细胞 (T-SCM) 中表达，PVRL2在树突状细胞和三级淋巴结构中表达，以及在PD-L1低发炎的肿瘤中表达。T-SCM细胞、树突细胞和三级淋巴结构都已被证明在对检查点抑制剂的临床反应中很重要。
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广泛的临床前数据和初步临床结果表明，在PVRIG高表达的肿瘤类型中，如乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌，它可以作为主要的抑制途径，因此通过COM701阻断PVRIG有可能引发有意义和持久的抗肿瘤免疫反应。其他临床前数据表明，在用COM701和TIGIT抑制剂联合治疗后，对T细胞活化有协同增强作用。
除了DNAM轴的潜在生物学作用之外，研究人员还发现DNAM轴上TIGIT/PVRIG通路与抑制性PD-1之间存在交叉路径。
▲三重通路假说：PVRIG、TIGIT、PD-1（图片来源：Compugen）
根据Compugen在2020年AACR的报道，PVRIG抗体或基因敲除小鼠与PD-L1抗体在MC38及CT26模型中联用比PD-L1抗体单药有更好的治疗效果；而PVRIG与TIGIT的双敲除小鼠中的肿瘤生长控制，与单敲除小鼠相比也有进一步提高。
进一步的研究表明，用PVRIG/TIGIT/PD-1抗体在体外激活不同类型的病人肿瘤中的TILs，可以看到PVRIG与TIGIT抗体联用，以及它们与PD-1抗体联用的协同作用。
▲抗体阻断或基因敲除PVRIG/TIGIT/PD-1在各肿瘤模型中的单独或联合作用（图片来源：参考文献3）
PVRIG/TIGIT/PD-1抗体三者联用还有待在更多体系和模型中进行验证，但已有的数据在一定程度上支持了这一策略。
“作为DNAM轴领域的领导者，以及评估临床中PVRIG、TIGIT和PD-1三联疗法潜在协同作用的生物公司，我们将继续向前推进。” Compugen总裁兼首席执行官Anat Cohen-Dayag博士说，“我们相信免疫肿瘤学的未来将由联合治疗驱动，这项研究的三通路假设是我们整体战略的重要组成部分，也是Compugen检查这种独特免疫疗法组合在更广泛患者中的潜在益处的重要一步。”
▲Compugen总裁兼首席执行官Anat Cohen-Dayag博士（图片来源：Compugen官网）
Compugen是一家临床阶段的药物发现和开发公司，利用广泛适用的预测计算发现平台来识别新的药物靶点和新的生物途径，并在癌症免疫治疗领域开发治疗方法。认识到免疫肿瘤学改变癌症治疗前景的潜力，Compugen专注于新药物靶点的发现，以将癌症免疫疗法的范围扩展到新的患者群体。
▲Compugen在研管道（图片来源：Compugen官网）
参考资料：
1.https://www.prnewswire.com/il/news-releases/compugen-doses-first-patient-in-phase-12-triple-combination-cohort-expansion-of-com701-with-opdivo-and-bristol-myers-squibbs-anti-tigit-antibody-bms-986207-301336286.html
2.https://cgen.com/pipeline/com701-pvrig/
3.https://cgen.com/wp-content/uploads/Abstract-9757-AACR-2020-Oral-Virtual-COM701-Phase-1-Dose-Escalation-Arms-A-and-B-FINAL-27-04-2020.pdf
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