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| 一、背景介绍 1、从蛋白质预测到蛋白质设计 2、结构生成过程中的物理能量函数与约束 3、基于Deep learning的预测模型和生成模型 4、结构验证与性能评估 二、RFdiffusion基于指定骨架的蛋白质结构设计 核心知识点:利用用户提供的特定结构框架进行蛋白质结构设计 应用案例: 1、无约束单体设计(contigmap):全新骨架的蛋白质结构创新设计,通过RFdiffusion实现从头生成新颖、非同源蛋白质结构 2、特定骨架引导设计 (scaffoldguided):利用已有结构骨架指导蛋白质结构创新与改造 |
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| 三、RFdiffusion含活性位点的蛋白质结构设计 核心知识点:使用RFdiffusion构建具有特定生物活性的蛋白质结构 应用案例: 1、Motifscaffold: inference.input_pdb & contigmap.inpaint_seq:如何整合已知活性位点信息,嫁接到设计的新蛋白质结构上 实例分析:酶活位点嫁接,对称位点嫁接的设计策略与实施 四、蛋白质-蛋白质相互作用界面(PPI):Binder设计 核心知识点:RFdiffusion设计能有效介导蛋白间相互作用的Binder区域 应用案例: 1、ppi.hotspots:识别和利用PPI热点信息来定制Binder结构 2、设计实例:针对指定骨架和/或特定motif的Binder结构创建 五、RFdiffusion中的对称性设计 核心知识点:阐述如何在蛋白质结构设计中考虑并实现对称性特征 应用案例: 1、Inference.symmetry: 对称性建模与控制 2、potentials:优化对称单元间的能量分布与稳定性 六、多样性 核心知识点:探究RFdiffusion在处理结构多样性上的机制和优势 应用案例:diffuser.partial_T:局部扩散与全局优化结合,提高结构多样性和稳健性、RFdiffusion中的noise |
ProteinMPNN LigandMPNN 序列设计基础与高级应用 | 七、ProteinMPNN序列设计入门 核心知识点:介绍ProteinMPNN的核心架构与训练过程,掌握ProteinMPNN和LigandMPNN在不同场景下的蛋白质结构序列设计流程 应用案例: 1、Monomer单体序列设计:用ProteinMPNN针对单体蛋白质进行序列设计 2、Complex复合物zhong 指定链设计:利用ProteinMPNN在复合物环境下设计特定链的序列,涉及链间相互作用的考虑与优化。 Models, Helper scripts, number of sequences:深入了解模型使用方法、辅助脚本的功能以及决定生成序列数量的因素 |
八、指定设计位点与氨基酸偏好性设置 核心知识点:在蛋白质设计中如何运用深度学习工具来精准控制特定氨基酸残基的位置与特性 应用案例: 1、Fix position与Redesign position:保留某些部位不变(Fix position)和重新设计其他部位(Redesign position)的具体操作。 Bias AA与Omit AA:在设计过程中如何设置氨基酸偏好性,包括优先选择某些氨基酸(Bias AA)和排除特定氨基酸(Omit AA),以满足特定功能需求或生物物理化学特性。 |
RFdiffusion与 ProteinMPNN 高级应用案例分析 | 九、MPNN进阶应用 核心知识点:MPNN对称性处理与同聚多体设计、MPNN设计多样性与温度参数调控 应用案例: 1、MPNN处理对称性Symmetry:讲解MPNN如何识别和处理蛋白质的对称性特征,特别是对于Homooligomers(同聚多体)的设计。 2、Tied position(绑定位置):探讨MPNN在处理需要保持多个位置协同变化以维持特定对称模式的情况下的具体方法。 MPNN设计多样性:探究MPNN如何通过温度参数调整来促进设计序列的多样性,以及多样性对最终蛋白质功能和稳定性的影响。 十、Colabfold 结构预测与深度学习应用
1、MSA、pLDDT和pAE:介绍多序列比对(Multiple Sequence Alignment)、预测精度得分(predicted Local Distance Difference Test, pLDDT)和原子接触误差(predicted Atomic Error, pAE)在蛋白质结构预测中的重要作用。 2、逆转网络与幻想蛋白设计 探讨如何通过深度学习技术逆向设计已知结构或创造新型蛋白质结构的可能性。 |
| 1、分享与解析近期领域内热点研究成果中RFdiffusion + ProteinMPNN的实际应用案例 2、讨论并解决实际操作中可能遇到的问题与挑战,进一步提升学员对深度学习在蛋白质结构设计领域中的理解和应用能力 |
最新顶刊文献中对应的该课程内深度学习蛋白质结构设计技术 |
| De novo design of protein structure and function with RFdiffusion. Nature. 2023, 620(7976):1089-1100 |
De novo design of high-affinity binders of bioactive helical peptides. Nature. 2024, 626(7998):435-442 (多肽Binder) |
Computational design of sequence-specific DNA-binding proteins. bioRxiv. 2023.09.20.558720 (核酸Binder) |
Atomically accurate de novo design of single-domain antibodies. bioRxiv. 2024.03.14.585103v1 |
| Robust deep learning–based protein sequence design using ProteinMPNN. Science. 2022, 378(6615):49-56. |
Improving Protein Expression, Stability, and Function with ProteinMPNN. J Am Chem Soc. 2024, 146(3):2054-2061. |
| Atomic context-conditioned protein sequence design using LigandMPNN. bioRxiv. 2023.12.22.573103v1 |
| Accurate prediction of protein structures and interactions using a three-track neural network. Science. 2021, 373 (6557) : 871-876. |
Efficient and accurate prediction of protein structure using RoseTTAFold2. bioRxiv. 2023.05.24.542179v1 |
Accurate prediction of protein–nucleic acid complexes using RoseTTAFoldNA. Nat Methods. 2024, 21(1):117-121. |
Generalized biomolecular modeling and design with RoseTTAFold All-Atom. Science. 2024, eadl2528. |
Scaffolding protein functional sites using deep learning. Science. 2022, 377(6604):387-394. |
| Improved protein structure prediction using predicted interresidue orientations. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020, 117 (3) : 1496-1503. |
Protein sequence design by conformational landscape optimization. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021, 118(11):e2017228118. |
De novo design of small beta barrel proteins. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023, 120(11):e2207974120. |
Colabfold, Alphafold and ESMfold | ColabFold making protein folding accessible to all. Nat Methods. 2022, 19(6):679-682. |
Improved protein structure prediction using potentials from deep learning. Nature. 2020, 577(7792):706-710. |
Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature. 2021, 596(7873):583-589. |
Protein complex prediction with AlphaFold-Multimer. bioRxiv. 2021.10.04.463034v2. |
Evolutionary-scale prediction of atomic-level protein structure with a language model. Science. 2023,379(6637):1123-1130. |
| De novo protein design by deep network hallucination. Nature. 2021, 600(7889):547-552. |
Hallucinating symmetric protein assemblies. Science. 2022, 378(6615):56-61. |
De novo design of luciferases using deep learning. Nature. 2023, 614(7949):774-780. (受控幻想) |